RNA-Therapie gegen Herzinsuffizienz und Organfibrosen

Als Impfstoff hat RNA bereits Furore gemacht. Damit ist das Potenzial von
RNA-basierten Wirkstoffen aber noch lange nicht ausgeschöpft. Denn RNA
ermöglicht völlig neue Therapieansätze. Prof. Thomas Thum, Co-
Institutsleiter des Fraunhofer-Instituts für Toxikologie und
Experimentelle Medizin ITEM, hat eine RNA-Therapie gegen Herzinsuffizienz
entwickelt und in einer klinischen Phase-1b-Studie bereits erfolgreich an
Patienten getestet. Weitere RNA-Therapien gegen Lungenfibrosen und andere
Organfibrosen sind in der Entwicklung.

RNA kann in vielen Varianten im Körper vorkommen. Am bekanntesten sind die
messenger RNAs (mRNAs). Sie tragen in ihrer Struktur einen Code, der als
Bauplan für Proteine dient. So codieren zum Beispiel die mRNAs in den
Corona-Impfstoffen für Proteine von SARS-CoV-2. Neben den mRNAs gibt es im
Körper aber eine Vielzahl von RNAs, die nicht für Proteine codieren. Viele
Jahre hielt man diese RNA für Abbauprodukte längerer RNA – also für
genetischen Müll. »Wir waren vor 15 Jahren eine der ersten Gruppen
weltweit, die untersucht haben, ob die nichtcodierenden RNAs wirklich Müll
sind. Dabei haben wir herausgefunden, dass diese RNA-Moleküle in den
Zellen wichtige Steuerungsaufgaben übernehmen«, berichtet Prof. Thomas
Thum, der gleichzeitig das Institut für Molekulare und Translationale
Therapiestrategien an der Medizinischen Hochschule Hannover leitet.

Thomas Thum konnte zeigen, dass nichtcodierende Mikro-RNAs an krankhaften
Umbauprozessen im Herzgewebe beteiligt sind, so zum Beispiel die Mikro-RNA
21. Sie ist besonders häufig in Herzen, deren Bindegewebe verhärtet ist.
Durch diesen Befund ergab sich die Möglichkeit für einen neuen
Therapieansatz. Zusammen mit einem Kooperationspartner konstruierte Thum
eine Anti-Mikro-RNA, die im Schlüssel-Schloss-Prinzip an die Mikro-RNA 21
bindet und sie damit neutralisiert. Das war der Durchbruch. Das
Forschungsteam konnte zeigen, dass man durch gezielte Hemmung einer
nichtcodierenden Mikro-RNA die Verhärtung von Herzgewebe verhindern kann.
Diesen Befund patentierte die Arbeitsgruppe und publizierte ihn 2008 in
der renommierten Fachzeitschrift Nature. Die Anti-Mikro-RNA 21 wird
mittlerweile vom Pharmakonzern Sanofi in einer klinischen Phase-2-Studie
bei Patienten mit Nierenfibrose getestet.

Hemmung der Mikro-RNA hat heilenden Effekt

Bei den Experimenten an Herzgewebe fiel Thums Team noch eine weitere
Mikro-RNA auf. Sie trägt die Nummer 132 und stimuliert ein pathologisches
Herzwachstum, das schließlich zu einer Herzinsuffizienz führt. Und auch
hier ließ sich durch Hemmung der Mikro-RNA ein positiver, heilender Effekt
erzielen, zuerst in den Zellkulturschalen, später in weiteren
präklinischen Versuchen. Damit erfüllte die Anti-Mikro-RNA 132 alle
Voraussetzungen, um in der Klinik an Patienten mit Herzinsuffizienz
getestet zu werden.

Allein in Deutschland leiden rund vier Millionen Menschen an
Herzinsuffizienz. Bei ihnen ist das Herz krankhaft vergrößert und zu
schwach, das Blut durch den Körper zu pumpen. Die Patientinnen und
Patienten klagen über Atemnot, Wassereinlagerungen und Gewichtszunahme.
»In den letzten 20 Jahren wurden in der Behandlung wenig Fortschritte
erzielt«, betont Thomas Thum. Nach Angaben der Herzstiftung sterben in
Deutschland jährlich mehr als 40 000 Betroffene an der Krankheit.

Erste klinische Studie erfolgreich abgeschlossen

Mit der Gründung des Start-ups Cardior Pharmaceuticals gelang Thum 2016
der Sprung vom Labor in die klinische Studie am Menschen. Daran nahmen 28
Herzinsuffizienz-Patienten teil. Die Ergebnisse sind vielversprechend.
»Wir haben gezeigt, dass die Therapie mit Anti-Mikro-RNA 132 sicher ist
und keine Nebenwirkungen an anderen Organen hervorruft«, berichtet Thum.
»Außerdem konnten wir eine Verbesserung der Herzinsuffizienz-Marker
beobachten.« Nach diesem positiven Befund gab es frisches Kapital und
damit grünes Licht für die Phase-2-Studie. Sie soll bereits in der ersten
Jahreshälfte 2022 starten und wird an 280 Patienten in mehreren
europäischen Ländern durchgeführt.

Während die klinischen Studien laufen, arbeitet Thum mit seinem Team
intensiv an neuen RNA-Therapien. Im Fokus steht dabei unter anderem die
Lungenfibrose. »Die Lungenfibrose ist eine fortschreitende Erkrankung, bei
der sich das Lungengewebe umbaut und die Lunge nach und nach verhärtet«,
erklärt der Mediziner. »Wir hoffen, dass sich diese bislang unheilbare
Krankheit mithilfe der RNA-Therapie ursächlich behandeln lässt.«