Premiere: Charité behandelt 19-Jährigen erfolgreich mit CRISPR- Therapeutikum

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Exagamglogene Autotemcel erstmals nach Zulassung in Deutschland eingesetzt

Der 19-jährige Mohammad ist der erste Patient mit Beta-Thalassämie in
Deutschland, der das auf der Genschere CRISPR basierende Medikament
Exagamglogene Autotemcel im Rahmen der Standardversorgung erhalten hat.
Ihm wurde das Gentherapeutikum im Mai unter Anwesenheit der CRISPR-
Entdeckerin und Nobelpreisträgerin Prof. Emmanuelle Charpentier an der
Charité – Universitätsmedizin Berlin verabreicht.

Das Medikament ist das
weltweit erste CRISPR-Therapeutikum, das eine Zulassung erhalten hat. Vier
Monate nach Gabe des Arzneimittels ist Mohammad nicht mehr von
Bluttransfusionen abhängig und führt einen normalen Alltag.

„Am 28. Mai ist aus Grundlagenforschung medizinische Versorgung geworden“,
sagt PD Dr. Lena Oevermann, Oberärztin an der Klinik für Pädiatrie mit
Schwerpunkt Onkologie und Hämatologie der Charité und Leiterin des
Programms für Hämoglobinopathien. An diesem Tag hat sie Mohammad die
Gentherapie Exa-cel verabreicht. Exa-cel steht für Exagamglogene
Autotemcel und ist ein neuartiges Arzneimittel, das in das Erbgut von
Blut-Stammzellen des jungen Patienten eingreift, um seine schwerwiegende
Erbkrankheit zu heilen. Emmanuelle Charpentier hat mit einem von ihr
gegründeten Unternehmen die Basis für seine Entwicklung gelegt.

Meilenstein in der Medizin

Die für den Erbgut-Eingriff notwendige Genschere CRISPR-Cas9 hat
Emmanuelle Charpentier zusammen mit ihrer Kollegin Prof. Jennifer Doudna
2012 erstmals beschrieben. Eigentlich nutzen Bakterien die Genschere, um
sich gegen Viren zu wehren, sie ließ sich jedoch zu einem präzisen
Genwerkzeug entwickeln, das in der biowissenschaftlichen Forschung sehr
weite Verbreitung fand. 2020 erhielten die beiden Entdeckerinnen dafür den
Chemie-Nobelpreis.

„Jetzt, nur 14 Jahre nach der Erstbeschreibung, ist die Genschere Teil
eines Medikaments, mit dem wir schwerkranke junge Menschen im Rahmen der
regulären klinischen Versorgung behandeln“, betont Prof. Heyo K. Kroemer,
Vorstandsvorsitzender der Charité. „Dass diese Therapie nun erstmals in
Deutschland nach ihrer Zulassung an der Charité eingesetzt wird, ist ein
Meilenstein in der Medizin. Die Charité steht dafür, medizinischen
Fortschritt zu den Patientinnen und Patienten zu bringen. Die Behandlung
von Mohammad zeigt ganz konkret, was das bedeuten kann.“

Weltweit werden jedes Jahr rund 60.000 Kinder mit einer schweren Beta-
Thalassämie geboren, auch Mohammad ist mit dieser Erkrankung auf die Welt
gekommen. Grund dafür ist ein genetischer Defekt, der die Bildung des
Blutfarbstoffs Hämoglobin beeinträchtigt. Als Bestandteil der roten
Blutkörperchen transportiert Hämoglobin Sauerstoff in alle Bereiche des
Körpers. Bei einer Beta-Thalassämie erreicht nicht genug Sauerstoff die
Gewebe, es fehlt also der Treibstoff für elementare Stoffwechselvorgänge
in den Zellen. Unbehandelt versterben Betroffene mit einer schweren Form
der Erkrankung noch im Kleinkindalter.

Gentherapie für besonders schwere Fälle

Um zu überleben, benötigen Kinder mit schwerer Beta-Thalassämie alle drei
Wochen Bluttransfusionen, die auf Dauer allerdings teils gravierende
Nebenwirkungen haben. In solchen Fällen kommt eine
Stammzelltransplantation zum Einsatz, die die Erkrankung heilen kann.
Voraussetzung dafür ist, dass ein geeigneter Stammzellspender gefunden
wird und der Gesundheitszustand der Patientin oder des Patienten einen
solchen schwerwiegenden Eingriff überhaupt erlaubt.

„Leider kommt eine Stammzelltransplantation nur bis zum 14. Lebensjahr
infrage, weil danach die Risiken für Komplikationen zu groß werden“,
erklärt PD Dr. Lena Oevermann. „Auch Mohammad war schon zu alt für den
Eingriff. Weil es für ihn also keine andere Behandlungsoption gab, haben
wir ihm nach Einzelfallprüfung bei der Krankenkasse Exa-cel verabreicht.“

Mehrmonatige Behandlung

Exa-cel ist keine Substanz, sondern ein zellbasiertes Gentherapeutikum,
deshalb erstreckte sich die Behandlung über circa zwölf Monate. „Wir haben
zunächst die Blutstammzellen des Patienten dazu angeregt, aus dem
Knochenmark ins Blut auszuschwärmen“, erläutert die Medizinerin. „Nachdem
wir die Stammzellen maschinell herausgefiltert hatten, haben wir sie zu
Laboren des Herstellers in den Niederlanden gesendet.“

Vor Ort erfolgte der genetische Eingriff: Mithilfe der Genschere CRISPR
wurde in den Stammzellen des Patienten das Gen für die Gamma-Globin-Kette
wieder angeschaltet. Diese Hämoglobin-Untereinheit produziert jeder Mensch
noch im Mutterleib, sie ist Bestandteil des sogenannten fötalen
Hämoglobins. Nach der Geburt stellt der Körper die Bildung
natürlicherweise ein. „Durch den genetischen Eingriff wurden die
Stammzellen nun wieder in die Lage versetzt, fötales Hämoglobin zu
produzieren“, erklärt Lena Oevermann. „Weil das fötale Hämoglobin genauso
gut Sauerstoff transportieren kann wie das im Erwachsenenalter gebildete,
kann es den Sauerstoffmangel bei Menschen mit Beta-Thalassämie
beseitigen.“

900 Millionen Zellen für ein Leben mit ausreichend Sauerstoff im Blut

Bevor Mohammad seine genveränderten Stammzellen wieder zurückbekommen
konnte, musste mittels sogenannter Chemokonditionierung Platz in seinem
Knochenmark geschaffen werden. Am 28. Mai dann war es endlich so weit.
„Wir konnten Mohammad über 900 Millionen seiner genveränderten Stammzellen
per Infusion ins Blut zurückgeben“, sagt Lena Oevermann. Die Zellen waren
zuvor eine mehrmonatige Qualitätsprüfung durchlaufen, um den Erfolg des
genetischen Eingriffs sicherzustellen.

Über die folgenden etwa sechs Wochen siedelten sich die Stammzellen im
Knochenmark des Patienten an und begannen, neue Blutzellen zu produzieren.
„Mohammads Körper hat innerhalb von 40 Tagen angefangen, das fötale
Hämoglobin zu bilden, es macht mittlerweile schon 85 Prozent seines
Gesamt-Hämoglobin-Spiegels aus“, sagt seine behandelnde Ärztin. „Es wird
insgesamt etwa ein halbes Jahr brauchen, bis die volle Hämoglobin-
Produktion erreicht ist. Erfreulicherweise liegt der Gesamt-Hämoglobin-
Wert aber schon jetzt im Normbereich, sodass keine Bluttransfusionen mehr
nötig sind. Auch Mohammads Immunsystem ist regeneriert, es geht ihm
aktuell wirklich hervorragend.“

Start in ein neues Leben

Insgesamt hat der Patient die Behandlung gut vertragen, er konnte knapp
sechs Wochen nach Verabreichung der genveränderten Zellen aus der Charité
entlassen werden. Dennoch ist die Therapie ein umfassender Eingriff, der
mit Nebenwirkungen und auch langfristigen Risiken einhergeht. „Die
Chemokonditionierung bringt akute Nebenwirkungen wie schmerzhafte
Entzündungen der Schleimhäute mit sich, sie macht mit einiger
Wahrscheinlichkeit unfruchtbar und kann Leberschäden verursachen“, sagt
Lena Oevermann. „Außerdem haben wir noch keine Daten zur langfristigen
Sicherheit und Wirkung der Gentherapie.“

Mit der bedingten Zulassung des Arzneimittels ist daher festgelegt, dass
Patienten, die Exa-cel erhalten, für 15 Jahre nachbeobachtet werden. „Für
Mohammad beginnt jetzt aber ein völlig neues Leben“, sagt seine
behandelnde Ärztin. „Nach nur dieser einen Gabe des Gentherapeutikums hat
er die Chance auf einen symptomfreien, normalen Alltag, und möchte gern
eine Ausbildung beginnen. Dafür wünschen wir ihm viel Erfolg und alles
erdenklich Gute.“

Über Beta-Thalassämie
Beta-Thalassämie ist eine angeborene Erkrankung, die in schwerer
Ausprägung lebensbedrohlich ist. Durch den zugrunde liegenden Gendefekt
ist die Produktion der Beta-Globin-Ketten – eines Bestandteils des
Blutfarbstoffs Hämoglobin – beeinträchtigt. Folge ist eine schwere Anämie,
die bereits in den ersten Lebensmonaten Bluttransfusionen nötig macht. Die
Anämie geht mit Symptomen wie starker Müdigkeit, Schmerzen, Störungen der
körperlichen sowie kognitiven Entwicklung und einer Eisenüberladung
einher, die die Organe schädigen kann. Jedes Jahr werden weltweit rund
60.000 Kinder mit schwerer Beta-Thalassämie geboren.

Über Exa-cel
Exagamglogene Autotemcel (Exa-cel), ist eine zellbasierte Gentherapie, die
die Genschere CRISPR/Cas9 nutzt. Seit 2024 ist Exa-cel in Europa bedingt
für die Behandlung bestimmter Patient:innen mit transfusionsabhängiger
Beta-Thalassämie oder schwerer Sichelzellkrankheit zugelassen. Seine
Anwendung ist also an spezifische Vorgaben – wie die Beobachtung der
Patient:innen über 15 Jahre – geknüpft. Die Therapie darf nur in
spezialisierten Zentren verabreicht werden, die Charité ist das erste
dafür qualifizierte Zentrum in Deutschland. Entwickelt wurde das
Arzneimittel von CRISPR Therapeutics, einem von Prof. Emmanuelle
Charpentier, Dr. Rodger Novak and Shaun Foy gegründeten Unternehmen, und
Vertex Pharmaceuticals.