Das Pangenom – Schlüssel zu neuen Therapien

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Aspergillus fumigatus ist ein in der Umwelt weit verbreiteter Pilz.
Er verursacht bei Menschen lebensbedrohliche Infektionen, während eng
verwandte Pilzarten harmlos sind. Ein internationales Forscherteam hat nun
die große genetische Vielfalt des Erregers genauer unter die Lupe
genommen.

Gefährliche Pilzinfektionen

Der Pilz Aspergillus fumigatus verursacht weltweit bei mehr als 300.000
Menschen pro Jahr schwere Infektionen. Insbesondere bei immungeschwächten
Patienten endet eine Infektion mit Aspergillus fumigatus in bis zu 50 %
der Fälle tödlich. Behandelt werden diese Krankheiten meist mit
sogenannten Triazol-Antimykotika. Im Laufe der Jahre haben Resistenzen
gegen diese Medikamente immer weiter zugenommen. Hinzu kommt, dass die
Sterblichkeitsrate bei diesen medikamentenresistenten Infektionen um bis
zu 25 % höher ist. Außerdem ist bei ca. 30 % der resistenten Varianten der
Resistenzmechanismus unbekannt. Folglich ist es umso komplizierter diese
Art von Infektionen zu identifizieren und angemessen zu behandeln.
„Trotz dieser hohen Zahl von Infektionen pro Jahr fehlte bisher eine
detaillierte Untersuchung der genomischen Vielfalt sowohl in klinischen
Proben als auch in Isolaten aus der Umwelt. Insbesondere galt es für uns
herauszufinden, welche Bedeutung diese genetische Vielfalt für den Verlauf
der Infektion und die Entwicklung von Resistenzen gegen Antimykotika hat“,
erklärt Gianni Panagiotou, Leiter der Forschungsgruppe Systembiologie und
Bioinformatik am Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und
Infektionsbiologie – Hans-Knöll-Institut in Jena (Leibniz-HKI). Die
Forscher sind sich sicher, dass die innerartliche genetische Diversität
der Erreger für die Infektion auch eine wichtige Rolle spielt.

Das Pangenom – genetische Vielfalt erforscht

In seiner Studie sequenzierte und analysierte das Team, dem Forschende aus
Jena, Würzburg und Hongkong angehören, eine große Anzahl von Genomen
dieses weit verbreiteten Schimmelpilzes, darunter Stämme aus der Umwelt
sowie klinische Proben. Diese Fülle an genomischen Informationen ergab,
dass sich die verschiedenen Mitglieder der Spezies hinsichtlich ihrer Gene
erheblich unterscheiden. Die Autoren definierten damit auch den gesamten
Genbestand der Art, das sogenannte Pangenom, das die genetische Bandbreite
von Aspergillus fumigatus umfasst. Dabei zeigte sich, dass reichlich zwei
Drittel der genetischen Information sogenannte Kern-Gene umfasst, die in
allen Isolaten vorkommen. Das verbleibende knappe Drittel beinhaltet
hingegen akzessorische Gene, die nicht bei allen Isolaten zu finden sind.
Sie sind demzufolge für das Wachstum des Pilzes entbehrlich, könnten aber
eine noch unentdeckte Rolle für den Pilz in der Umwelt und bei der
Infektion des Menschen spielen.

Eine besondere genetische Linie verursacht die meisten Infektionen

Im Vergleich der Genome aus Umwelt- und Patientenproben stellte sich
heraus, dass eine bestimmte genetische Linie innerhalb der Art Aspergillus
fumigatus mit größerer Wahrscheinlichkeit Infektionen beim Menschen
verursacht. Die Genome dieser Gruppe wiesen besondere Merkmale auf,
beispielsweise codierten sie für mehr Transmembrantransporter,
eisenbindende Proteine und Enzyme des Grundstoffwechsels. Solche
besonderen genetischen Merkmale sind als potenzielle Angriffspunkte für
neue Wirkstoffe interessant, da sie eine Rolle für das Überleben des
Pilzes in der menschlichen Lunge spielen könnten.
Außerdem identifizierten die Forscherinnen und Forscher in einer
„genomweiten Assoziationsstudie“ kleine genetische Unterscheide zwischen
den Isolaten. Bestimmte Abweichungen in der DNA-Sequenz traten in
klinischen Isolaten statistisch deutlich häufiger auf als in Umwelt-
Isolaten. Mit dieser Methode identifizierte das Team drei Gene, die in
noch unbekannter Weise mit der Triazol-Resistenz in Verbindung stehen.
„Hier sehen wir ebenfalls vielversprechende Ziele für künftige
Therapieoptionen. Unsere Aufmerksamkeit gilt daher dem weiteren Studium
derjenigen Gene und Proteine, die mit bislang unentdeckten
Resistenzmechanismen im Zusammenhang stehen“, sagt Amelia E. Barber,
Erstautorin der Studie und Leiterin der Nachwuchsgruppe Fungal Informatics
am Leibniz-HKI.

Hoffnung für neue Therapieansätze

Die Ergebnisse ihrer bioinformatischen Analysen stellen die Autoren in der
jüngsten Ausgabe des Fachjournals Nature Microbiology vor. Ihre globale
Sicht auf das genetische „Instrumentarium“ von Aspergillus fumigatus weist
dabei den Weg zu möglichen neuen Therapieansätzen. So kommen solche Gene
und Signalwege, die in allen Vertretern der Art vorhanden sind, als gute
therapeutische Ziele in Betracht. Hingegen wäre es ungünstig, mit einem
neuen Medikament auf ein Gen abzuzielen, das nur in 90 % der Vertreter des
Pilzes vorkommt, während 10 % der Erreger nicht betroffen sind.
Die Studie führt uns auch vor Augen, dass wir mit der genetischen
Diversität innerhalb einer Art stets eine Momentaufnahme von fortwährenden
Evolutionsprozessen betrachten. Die genetische Ausstattung des
untersuchten Pilzes unterliegt durch intensive Auseinandersetzung mit
seiner Umwelt einer hohen Dynamik und kann über längere Zeiträume hinweg
zur Aufspaltung in stärker spezialisierte (Unter-)Arten führen.
Für ihre Arbeiten konnten sich die Forscherinnen und Forscher auf die
Zusammenarbeit in großen Forschungsverbünden stützen. Den Zugang zu den
klinischen Isolaten ermöglichte das am Leibniz-HKI angesiedelte Nationale
Referenzzentrum für invasive Pilzerkrankungen, das vom Robert Koch-
Institut aus Mitteln des Bundesgesundheitsministeriums unterstützt wird.
Das vom BMBF geförderte Konsortium InfectControl bot den Rahmen für die
Arbeiten zu Triazol-Resistenzen und deren Verbreitung in der Umwelt sowie
bei klinischen Isolaten. Der von der Deutschen Forschungsgemeinschaft
geförderte Exzellenzcluster Balance of the Microverse ermöglichte die
Einrichtung der Nachwuchsgruppe Fungal Informatics und unterstützte die
bioinformatische Analyse der enormen Datensätze.

Das Leibniz-HKI

Das Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie –
Hans-Knöll-Institut – wurde 1992 gegründet und gehört seit 2003 zur
Leibniz-Gemeinschaft. Die Wissenschaftler des Leibniz-HKI befassen sich
mit der Infektionsbiologie human-pathogener Pilze. Sie untersuchen die
molekularen Mechanismen der Krankheitsauslösung und die Wechselwirkung mit
dem menschlichen Immunsystem. Neue Naturstoffe aus Mikroorganismen werden
auf ihre biologische Aktivität untersucht und für mögliche Anwendungen als
Wirkstoffe zielgerichtet entwickelt.
Das Leibniz-HKI verfügt über sieben wissenschaftliche Abteilungen und vier
Forschungsgruppen, deren Leiter überwiegend berufene Professoren der
Friedrich-Schiller-Universität Jena sind. Hinzu kommen mehrere
Nachwuchsgruppen und Querschnittseinrichtungen mit einer integrativen
Funktion für das Institut. Gemeinsam mit der FSU betreibt das Leibniz-HKI
die Jena Microbial Resource Collection, eine umfassende Sammlung von
Mikroorganismen und Naturstoffen. Zurzeit arbeiten etwa 450 Personen am
Leibniz-HKI, davon 150 Promovierende.
Das Leibniz-HKI ist Kernpartner großer Verbundvorhaben wie dem
Exzellenzcluster Balance of the Microverse, der Graduiertenschule Jena
School for Microbial Communication, der Sonderforschungsbereiche FungiNet
(Transregio), ChemBioSys und PolyTarget, des Zentrums für
Innovationskompetenz Septomics, des Leibniz-Zentrums für Photonik in der
Infektionsforschung sowie von InfectControl, einem Konsortium im BMBF-
Programm Zwanzig20 – Partnerschaft für Innovation. Das Leibniz-HKI ist
zudem Nationales Referenzzentrum für invasive Pilzinfektionen.

Die Leibniz-Gemeinschaft

Die Leibniz-Gemeinschaft verbindet 96 eigenständige
Forschungseinrichtungen. Ihre Ausrichtung reicht von den Natur-,
Ingenieur- und Umweltwissenschaften über die Wirtschafts-, Raum- und
Sozialwissenschaften bis zu den Geisteswissenschaften.
Leibniz-Institute widmen sich gesellschaftlich, ökonomisch und ökologisch
relevanten Fragen. Sie betreiben erkenntnis- und anwendungsorientierte
Forschung, auch in den übergreifenden Leibniz-Forschungsverbünden, sind
oder unterhalten wissenschaftliche Infrastrukturen und bieten
forschungsbasierte Dienstleistungen an. Die Leibniz-Gemeinschaft setzt
Schwerpunkte im Wissenstransfer, vor allem mit den Leibniz-
Forschungsmuseen. Sie berät und informiert Politik, Wissenschaft,
Wirtschaft und Öffentlichkeit.
Leibniz-Einrichtungen pflegen enge Kooperationen mit den Hochschulen u.a.
in Form der Leibniz-WissenschaftsCampi, mit der Industrie und anderen
Partnern im In- und Ausland. Sie unterliegen einem transparenten und
unabhängigen Begutachtungsverfahren. Aufgrund ihrer gesamtstaatlichen
Bedeutung fördern Bund und Länder die Institute der Leibniz-Gemeinschaft
gemeinsam. Die Leibniz-Institute beschäftigen knapp 21.000 Personen,
darunter fast 12.000 Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler. Der
Gesamtetat der Institute liegt bei zwei Milliarden Euro.