Ein neuer Weg zur Wirkstoffvielfalt
Viele wichtige Medikamente, wie Antibiotika und Krebsmedikamente, stammen
von Naturstoffen aus Bakterien ab. Die bakteriellen Enzyme, die diese
Wirkstoffe produzieren, gelten wegen ihres Baukastenprinzips als ideale
Werkzeuge für die Synthetische Biologie. Durch Erforschung der Protein-
Evolution fand ein Team um Prof. Dr. Helge Bode „Fusionsstellen“ nach dem
Vorbild der Natur, die eine schnellere und gezieltere Wirkstoffentwicklung
ermöglichen.
Industrielle Produktion folgt meist dem Fließbandprinzip: Bauteile werden
systematisch zu komplexen Produkten zusammengesetzt, wobei verschiedene
Fertigungsstraßen unterschiedliche Produkte ergeben. Doch die eigentlichen
Erfinder dieses Prinzips sind nicht Menschen, sondern Bakterien. Nicht-
ribosomale Peptid-Synthetasen (NRPS) sind bakterielle Enzyme, die, ähnlich
wie Fertigungsstraßen, eine immense Vielfalt an Naturstoffen
hervorbringen. Dadurch können sich die Bakterien in der Natur in den
unterschiedlichsten Lebensräumen behaupten. Wir Menschen verdanken den
riesigen Enzymkomplexen viele wichtige Medikamente, wie Antibiotika.
Vielfalt der Enzymvarianten erzeugt Vielfalt der Naturstoffe
Die große Auswahl an Produkten entsteht dabei weniger durch die Menge an
Bausteinen, sondern durch die Vielfalt der NRPS selbst, die sich aus der
Kombination ihrer Enzym-Untereinheiten ergibt. Jede NRPS-Variante kann
jeweils andere Bausteine binden, aktivieren und miteinander verknüpfen.
Das Team um Prof. Dr. Helge Bode am Max-Planck-Institut für terrestrische
Mikrobiologie in Marburg arbeitet daran, dieses Enzymsystem für die
gezielte Wirkstoffproduktion im Labor zu nutzen. Dabei werden Teile der
Enzyme und damit die funktionellen Eigenschaften ganzer Enzymkomplexe
verändert (NRPS-Engineering), so dass Produkte mit neuen Eigenschaften
entstehen.
Doch obwohl dieser Ansatz bereits seit einigen Jahren verfolgt wird,
funktionierte er bisher noch nicht wie erhofft. „Wir sehen eine große
Chance darin, von der Natur zu lernen. Wenn wir die natürlichen Prozesse
verstehen, wissen wir, welche Bereiche des Enzyms sich am besten für das
NRPS-Engineering eignen“, erklärt Dr. Kenan Bozhüyük, einer der
Erstautoren der Studie, die im Wissenschaftsmagazin „Science“ erschien.
Rekombination nach dem Vorbild der Natur
Um herauszufinden, welche Untereinheiten des Enzyms besonders gut
miteinander zusammenarbeiten, konzentrierte sich das Team auf die Frage:
an welchen Positionen setzt die Evolution selbst an, um neue
„Fliessbänder“ zusammenzubauen oder zu verändern, damit benötigte
Wirkstoffe entstehen? Zusammen mit der Gruppe von Dr. Georg Hochberg
(ebenfalls MPI) und Prof. Dr. Michael Groll (TU München) suchte das Team
nach „Hotspots“ der natürlichen Rekombination. „Dazu haben wir mehrere
zehntausend Enzyme bioinformatisch analysiert und die Analyse anschließend
mit Laborexperimenten kombiniert, um die vorhergesagten Zielstellen zu
überprüfen“, erklären die Erstautoren Leonard Präve und Dr. Carsten
Kegler.
Tatsächlich fand das Team einen neuen „Fusionspunkt“ für die gezielte
Herstellung funktionsfähiger NRPS-Hybride. Mit seiner Hilfe konnten
schließlich sogar NRPS-Sequenzen aus völlig unterschiedlichen Organismen
wie Bakterien und Pilzen miteinander kombiniert werden.
Ihr neues Wissen überprüften die Forschenden dann in einem medizinischen
Zusammenhang: Sie konstruierten ein neues, pharmakologisch aktives Peptid.
Die breit angelegte Studie zeigt das große Potenzial der bakteriellen
Naturstoffe als Grundlage neuer Medikamente.
Das Ziel: Maßgeschneiderte Arzneimittel
„Im Bereich der synthetischen Biologie und der evolutionären Biochemie hat
die Forschung in den letzten Jahren enorme Fortschritte gemacht,“ sagt
Prof. Helge Bode, Direktor am Max-Planck-Institut in Marburg. „Der Vorteil
unseres Ansatzes ist, dass wir evolutionäre Prozesse nutzen, die sich über
Millionen von Jahren bewährt haben. Unsere von der Evolution inspirierten
Fusionsstellen sind vielseitiger und haben höhere Erfolgsraten.“
Der Ansatz kombiniert die Synthetische Biologie mit Hochdurchsatzmethoden,
die für das schnellere und damit kostengünstigere Auffinden biologisch
aktiver Wirkstoffe notwendig sind. Damit wollen die Forschenden zukünftig
maßgeschneiderte biologische Arzneimittel mit verbesserten therapeutischen
Eigenschaften entwickeln – was angesichts der Zunahme an Arzneimittel-
Resistenzen und Wirkstoff-Unverträglichkeiten immer wichtiger wird.
