CAR-T-Zell-Therapie: Eine Erfolgsgeschichte am Uniklinikum Würzburg

CAR-T-Zellen zählen zu den großen Hoffnungsträgern in der Krebsmedizin.
Das Uniklinikum Würzburg spielt bei der Erforschung, Anwendung und
Ausweitung dieses neuen Arzneimittelprinzips eine international bedeutende
Rolle.

T-Zellen sind weiße Blutkörperchen, die der Immunabwehr dienen. Leider
sind sie in ihrem natürlichen Zustand für Tumorzellen „blind“. Durch
gentechnologische Veränderungen können sie allerdings für jeweils eine
spezifische Krebsart maßgeschneidert „scharfgestellt“ werden (siehe
Kasten). Diese CAR-T-Zellen sind in den letzten Jahren in den Fokus der
internationalen Krebstherapieforschung und der biopharmazeutischen
Entwicklung gerückt. Das Uniklinikum Würzburg (UKW) arbeitet hier seit
einigen Jahren in der Weltelite mit – sowohl in der präklinischen
Entwicklung, wie auch in der Anwendung der ersten einsatzfähigen
Präparate.
„In diesem Zusammenhang war es eine überaus weitsichtige Entscheidung von
Prof. Dr. Hermann Einsele – dem Direktor der Medizinischen Klinik II und
selbst ein Pionier der zellulären Immuntherapie – im Jahr 2012 Dr. Michael
Hudecek aus den USA an unser Klinikum zu holen“, unterstreicht Prof. Dr.
Georg Ertl. Der Ärztliche Direktor des UKW präzisiert: „Auf der Basis von
Dr. Hudecek‘s Know-how in der CAR-T-Zell-Forschung konnten ein
Forschungslabor und eine Arbeitsgruppe zu diesem neuartigen
Arzneimittelprinzip aufgebaut werden, die sich heute großer
internationaler Sichtbarkeit erfreuen.“ Prof. Dr. Matthias Frosch, der
Dekan der Medizinischen Fakultät zeigt sich begeistert von den
Publikationen der Arbeitsgruppe in hochrangigen Fachjournalen und der
erfolgreichen Drittmitteleinwerbung in diesem Bereich.

Teil der Forschungs-Weltelite

Gemessen werden kann diese „Sichtbarkeit“ zum Beispiel daran, dass Prof.
Einsele und Dr. Hudecek regelmäßig zu Kongressen in aller Welt eingeladen
werden, um vor der immunonkologischen Weltelite ihre Ergebnisse zu
präsentieren. Zuletzt organisierten die beiden Experten im Februar dieses
Jahres das erste europäische CAR-T-Zell-Meeting in Paris/Frankreich, wo
sie selbst mehrere Vorträge hielten.
Ein weiteres „Qualitätsmerkmal“ der Würzburger CAR-T-Zell-Forschung ist
die erfolgreiche Einwerbung von Forschungs-Drittmitteln aus
unterschiedlichen Quellen – sowohl von der Deutschen Krebshilfe und dem
Bundesministerium für Bildung und Forschung, wie auch von der Europäischen
Union.
Mit etwa 20 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern – Wissenschaftlern,
Medizinern, Medizinisch-technischen Angestellten, Doktoranden sowie
Gastwissenschaftlern aus anderen europäischen Ländern – ist die
Arbeitsgruppe von Dr. Hudecek eines der größten präklinischen Programme zu
CAR-T-Zellen in Europa.

An großen internationalen Studien beteiligt

Auch die Translation, also der Einsatz neuer Präparate im Patienten,
gelingt in Würzburg. So ist das UKW an einer internationalen und
multizentrischen Phase I/IIa klinischen Studie beteiligt. Hauptziel des
EURE-CART-Projekts ist der Nachweis der Sicherheit und Effektivität eines
CAR-T-Zell-Produktes zur Behandlung der Akuten Myeloischen Leukämie und
des Multiplen Myeloms.
Parallel dazu leitet die Medizinische Klinik II des Uniklinikums Würzburg
das von der EU geförderte Projekt CARAMBA. Das ebenfalls multinational
aufgestellte Projekt zielt darauf ab, ein von Dr. Hudecek entwickeltes
CAR-T-Zellen-Produkt für die Behandlung des Multiplen Myeloms in die
klinische Anwendung zu überführen.

Anwender zugelassener Bio-Pharma-Präparate

Mittlerweile haben mehrere (Bio-)Pharmaunternehmen für eine Reihe von
CAR-T-Zell-Präparaten die Zulassung in den USA und Europa erhalten. Das
UKW gehört hier zu den wichtigsten Anwendern in Deutschland. „Seit dem
Jahr 2016 behandeln wir als eine der ersten deutschen Einrichtungen
Patienten mit zugelassenen CAR-T-Zell-Produkten. Bislang haben wir
insgesamt 20 Menschen mit Lymphknotenkrebs oder akuter lymphatischer
Leukämie therapiert, bei denen alle etablierten Therapien versagt hatten“,
berichtet Prof. Einsele.

Erfolgsbeispiel eines Myelom-Patienten

Im letzten Jahr wurden am UKW zudem die ersten beiden Myelom-Patienten mit
von der Industrie bereitgestellten CAR-T-Zellen behandelt. Einer davon ist
Peter J. aus dem Raum Schweinfurt. Bei dem heute 70-Jährigen wurde die
bösartige Krebserkrankung des Knochenmarks Ende des Jahres 2015
diagnostiziert. Ab Mai 2016 erhielt er an der Medizinischen Klinik II des
UKW mehrere Chemotherapien und wurde in Abständen drei Mal mit
Eigenstammzellen therapiert. „Leider kehrten die Myelom-Zellen danach
immer schneller zurück. Die Behandlung mit CAR-T-Zellen war für Herrn J.
eine der letzten verbleibenden Behandlungsoptionen“, schildert Prof.
Einsele und fährt fort: „Glücklicherweise passte er in eine entsprechende
Studie eines US-amerikanischen Biopharmazie-Unternehmens.“ Anfang Dezember
2018 wurden ihm seine in den USA entsprechend modifizierten und vermehrten
T-Zellen zurückinfundiert. Außer einer zeitweiligen Fieberreaktion kam es
zu keinen Nebenwirkungen. Hingegen sank die Menge der Myelom-Zellen in
seinem Körper drastisch ab. Seit Mitte Januar 2019 ist Peter J. wieder zu
Hause und fühlt sich den Umständen entsprechend sehr gut. Er ist
schmerzfrei und kann bis zu einer Stunde problemlos spazieren gehen sowie
leichte körperliche Arbeiten verrichten. Für eine weitere „Normalisierung“
muss in den kommenden Wochen und Monaten noch sein therapiebedingt
zurückgedrängtes Immunsystem wieder aufgebaut werden.
Wie bei Peter J. sind die Ergebnisse der CAR-T-Zell-Therapien am UKW
insgesamt sehr positiv. „Bei einem Großteil unserer Patienten konnten wir
eine Remission erreichen. Das bedeutet, dass die Tumoren nach einer
einmaligen CAR-T-Zell-Gabe so weit zurückgehen, dass man dauerhaft keine
Krebszellen mehr nachweisen kann“, erläutert Dr. Hudecek.

Entwicklungsziele: Feinschliff und Ausweitung

Zu den Forschungszielen der nächsten Zeit zählt es, die bestehenden CAR-T
-Zell-Produkte noch weiter zu verfeinern und noch besser steuerbar zu
machen. „Hier kommen die Synergien zwischen unserer präklinischen und
klinischen Arbeit sowie die gute Kooperation mit der Industrie zum Tragen.
Beispielsweise arbeiten wir in unserem Labor daran, das
Nebenwirkungsmanagement von vorhandenen CAR-T-Zell-Präparaten weiter zu
optimieren“, sagt Prof. Einsele.
Eine weitere Hauptaufgabe sieht der Klinikdirektor ferner darin, das
Anwendungsspektrum von CAR-T-Zellen zukünftig auf möglichst jede Krebsart
auszuweiten. So untersucht die Medizinische Klinik II des UKW derzeit, ob
dieses Arzneimittelprinzip auch bei soliden Tumoren wie Brust-, Lungen-
oder Bauspeicheldrüsenkrebs hilfreich sein kann.

Durch regionale Spenden- und Stiftungsgelder gefördert

Eine besondere „Rückenstärkung“ für die Würzburger CAR-T-Zell-Forschung
war und ist die Förderung durch den Verein ‚Hilfe im Kampf gegen Krebs‘
und die Stiftung „Forschung hilft“. So organisierte der von Gabriele
Nelkenstock geführte Verein bereits im Jahr 2013 auf der Mainfranken-Messe
in Würzburg einen Benefizlauf, dessen Erlös gezielt dem Projekt von Dr.
Hudecek zugute kam. „Schon damals zeichnete sich ab, welche große
Bedeutung CAR-T-Zellen für zukünftige Krebstherapien haben können. Deshalb
war es Hilfe im Kampf gegen Krebs e.V. ein Anliegen, die Weiterentwicklung
des Projektes im Rahmen unserer Möglichkeiten zu sichern und
voranzutreiben“, berichtet Gabriele Nelkenstock.
Fortgesetzt wurde die Förderung durch die im Jahr 2017 gegründete Stiftung
„Forschung hilft“. Hinter der Einrichtung stehen der Verein „Hilfe im
Kampf gegen Krebs“ und die Medizinische Fakultät der Julius-Maximilians-
Universität Würzburg (JMU). Im vergangenen Jahr ehrte die Stiftung
insgesamt sieben wissenschaftliche Arbeitsgruppen mit Förderpreisen. Sehr
großen Zuspruch fand beim externen wissenschaftlichen Beirat der Stiftung
das Designer-T-Zellen-Projekt von Dr. Hudecek. Entsprechend erhielt es
eine Fördersumme von 20.000 Euro. „Diese Unterstützung ist für uns in
mehrfacher Hinsicht wertvoll“, so Dr. Hudecek. Zum einen seien die Gelder
höchst willkommen, um neue Ideen seiner Arbeitsgruppe zügig testen zu
können – ohne langwierige Förderungsanträge. „Zum anderen sehen wir die
Förderung auch als eine besondere, von der regionalen Bevölkerung
getragene Wertschätzung unserer Arbeit, die uns zusätzlich motiviert“,
beschreibt der Forscher. „Die Universität Würzburg ist dem Verein ‚Hilfe
im Kampf gegen den Krebs‘ überaus dankbar für die Einrichtung der Stiftung
zur Förderung der Krebsforschung. Damit können zukunftsweisende,
erfolgversprechende Ansätze in der Krebsforschung der JMU vertieft und
ausgebaut werden“, betont Prof. Dr. Alfred Forchel, Präsident der
Universität Würzburg.


So funktioniert die CAR-T-Zell-Therapie
Für die Herstellung von CAR-T-Zellen werden zunächst T-Zellen aus dem Blut
des Patienten gewonnen. Mit gentechnischen Verfahren wird in die Zellen
ein neues Gen stabil eingebaut, das T-Zellen normalerweise nicht haben.
Dieses Gen ist der Bauplan für ein spezifisches Protein, das als
künstlicher (chimärer) Antigenrezeptor (CAR) bezeichnet wird. Die
modifizierten T-Zellen werden zur Vermehrung angeregt und dem Patienten
über eine Infusion wieder zugeführt. Mithilfe des künstlichen
Antigenrezeptors erkennen die CAR-T-Zellen gezielt die Tumorzellen, docken
an diesen an und töten sie ab. Vor der Rückgabe der CAR-T-Zellen wird in
der Regel eine intensive Chemotherapie durchgeführt. Sie drängt nicht nur
die Tumorzellen zurück, sondern auch das körpereigene Immunsystem. So
können sich die CAR-T-Zellen effektiver im Körper des Patienten vermehren.