Rund eine Million Euro Förderung: Projekt zur Entwicklung einer neuartigen Gentherapie bei hochaggressiven Hirntumoren

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Ein Konsortium der Onkologischen Spitzenzentren (Comprehensive Cancer
Center) in Dresden, Frankfurt-Marburg und Leipzig/Jena entwickelt eine
neuartige Gentherapie zur Behandlung eines besonders bösartigen
hirneigenen Tumors (Glioblastom). Ziel ist es, gleichzeitig ein Tumor-
unterdrückendes Gen (p53) in die Krebszellen einzuschleusen und
Mechanismen zu unterbinden, welche die Genfunktion blockieren können.
Hierfür entwickeln die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler unter
anderem ein neues Nanopartikel-Transportsystem.

Das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen Dresden (NCT/UCC) ist eine
gemeinsame Einrichtung des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ), des
Universitätsklinikums Carl Gustav Carus Dresden, der Medizinischen
Fakultät Carl Gustav Carus der TU Dresden und des Helmholtz-Zentrums
Dresden-Rossendorf (HZDR).

Das von Forschenden der Hochschulmedizin Dresden und am Nationalen Centrum
für Tumorerkrankungen Dresden (NCT/UCC) geleitete Projekt „NANO-REPLACE“
wird von der Deutschen Krebshilfe mit rund einer Million Euro gefördert.

Das Glioblastom ist der häufigste und bösartigste hirneigene Tumor bei
Erwachsenen. Betroffene haben auch mit modernster Therapie – in der Regel
eine neurochirurgische Entfernung des Tumors, gefolgt von Chemotherapie
und Strahlentherapie – nur eine mittlere Überlebenszeit von weniger als
zwei Jahren. Weitere Verbesserungen in der Behandlung werden dringend
benötigt.

Charakteristisch für Glioblastome ist ein Verlust der Funktion des
tumorunterdrückenden Proteins p53, häufig verbunden mit Mutationen im
p53-Gen, das den Bauplan für das Protein enthält. p53 kann so die
unkontrollierte Teilung geschädigter Zellen nicht mehr unterdrücken. Die
gentherapeutische Einschleusung des nicht-mutierten p53-Gens (Wildtyp)
gilt als vielversprechende Therapieoption. Allerdings ist seit längerem
bekannt, dass die in den Krebszellen vorhandene mutierte Genvariante das
intakte Gen über verschiedene Mechanismen blockieren kann. „Wir verfolgen
daher in einem neuartigen gentherapeutischen Ansatz das Ziel, gleichzeitig
das Wildtyp-Gen einzuschleusen und das mutierte Gen und weitere molekulare
Ziele zu blockieren. Dies soll letztendlich zum Absterben der
Glioblastomzellen führen und das Fortschreiten der Tumorerkrankung
hemmen“, sagt Prof. Achim Temme, Leiter der Neurochirurgischen Forschung
der Hochschulmedizin Dresden.

„Die therapeutischen Möglichkeiten für Glioblastom-Patientinnen und
-Patienten zu verbessern, ist uns ein wichtiges Anliegen. Wir freuen uns,
dass drei der von uns geförderten Comprehensive Cancer Center ihre
Kompetenzen zur Entwicklung einer vielversprechenden Gentherapie bündeln“,
sagt Gerd Nettekoven, Vorstandsvorsitzender der Deutschen Krebshilfe.
„Dieses wichtige Forschungsprojekt unterstützen wir im Rahmen eines
gezielten Programmes, das das Ziel hat, Innovationen für die Krebsmedizin
zu entwickeln und die klinische und translationale Krebsforschung
voranzubringen. Neue Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung sollen durch
unsere Förderinitiative so schnell wie möglich den Patienten
zugutekommen.“

Zur Blockade des in den Tumorzellen vorhandenen mutierten Gens nutzen die
Forschenden einen speziellen Mechanismus zur Gen-Stilllegung, die so
genannte RNA-Interferenz (RNAi). Hierbei wird durch eine Bindung von
kurzen Ribonukleinsäure (RNA)-Stücken, sogenannte siRNAs, an die Erbgut-
übertragende messenger-RNA (mRNA) deren Ablesung in ein Protein
verhindert. Für die simultane Einschleusung eines für die Herstellung des
funktionsfähigen Proteins optimierten (Codon-optimierten) Wildtyp-p53-Gens
und der für die RNA-Interferenz nötigen RNA-Oligonukleotide (siRNAs)
entwickeln die Forschenden ein neues, nicht-virales Nanopartikel-
Transportsystem. „Oftmals werden Viren als Genfähren eingesetzt, die
jedoch neue Mutationen und andere Nebenwirkungen auslösen können und
technische Limitationen haben. Wir setzen hingegen auf nicht-virale,
biologisch gut verträgliche Trägermoleküle. Diese bilden Nanopartikel, mit
denen sich Gen und RNA gleichzeitig in die Tumorzelle einschleusen lassen
und die darüber hinaus Gewebe durchdringen können“, betont Prof. Achim
Aigner, Leiter der Selbständigen Abteilung für Klinische Pharmakologie im
Rudolf-Boehm-Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Universität
Leipzig. „Künftig könnte bei der Operation des Glioblastoms ein Zugang
gelegt werden, durch den dann die Gentherapie direkt am Ort des
Tumorwachstums appliziert wird“, erklärt Prof. Achim Temme.

Neben der Entwicklung des Transport-Systems liegt ein wichtiger Fokus des
Forschungsprojekts „NANO-REPLACE“ darin, die Effekte der neuartigen
Gentherapie umfassend im Labor zu analysieren. Die Wissenschaftlerinnen
und Wissenschaftler arbeiten hierzu mit Kulturen und Mini-Tumoren aus
patienteneigenen Tumorzellen ebenso wie mit tumortragenden Mäusen. „Die
Anwendung dieser Trägermoleküle testen wir in Kombination mit einer
Blockade weiterer Zielproteine des Glioblastoms, welche die
Selbstverdauung zellulärer Bestandteile, die sogenannte Autophagie,
regeln. Diese Blockade soll verhindern, dass Tumorzellen dem
p53-induzierten Zelltod auf anderem Wege entkommen", erklärt Prof. Donat
Kögel, Gruppenleiter Experimentelle Neurochirurgie in der Klinik für
Neurochirurgie des Universitätsklinikum Frankfurt.

Außer dem NANO-REPLACE-Projekt war in der 9. Ausschreibung des
Förderschwerpunkts „Translationale Onkologie“ der Deutschen Krebshilfe
noch ein weiteres standortübergreifendes Projekt unter Dresdner
Federführung erfolgreich, das den Einsatz künstlicher Intelligenz für
Diagnose, Prognose und Therapievorhersage bei Darmkrebs untersucht. „Wir
freuen uns, dass unter Dresdner Leitung und durch die Förderung der
Deutschen Krebshilfe wichtige Impulse ausgehen, um die Therapie und
Diagnostik für Krebspatientinnen und -patienten weiter zu verbessern“,
sagt Prof. Michael Albrecht, Medizinischer Vorstand des
Universitätsklinikums Dresden.

Fakten zum Projekt:
•       Projektlaufzeit: 1. April 2023 bis 31. März 2026 (drei Jahre)
•       Konsortialpartner sind das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen
Dresden (NCT/UCC), das Universitäre Centrum für Tumorerkrankungen (UCT)
Frankfurt-Marburg und das Mitteldeutsche Krebszentrum (CCCG) Leipzig/Jena.
•       Das Projekt NANO-REPLACE („Genetische p53mut – Wildtyp-
Substitution: Entwicklung einer dualen Nanopartikel-basierten
Oligonukleotid-Therapie des Glioblastoms“) wird mit 955.015 Euro durch die
Deutsche Krebshilfe gefördert.

Zur Pressemitteilung steht ein Bild in druckfähiger Auflösung zur
Verfügung:
https://www.nct-dresden.de/fileadmin/media/nct-dresden/das-
nct/newsroom/pressemitteilungen/Glioblastomzellen.jpg

Bildunterschrift:
Frisch isolierte Glioblastomzellen eines Patienten in der Zellkultur
(400-fache Vergrößerung). © Prof. Temme, Uniklinikum Dresden.

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