Mathematik klärt Reaktionen des Immunsystems auf

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HZI-Forscher finden mithilfe computergestützter Simulationen Zusammenhänge
zwischen der Ausschüttung bestimmter Botenstoffe und der Anfälligkeit für
eine bakterielle Zweitinfektion bei einer bestehenden Grippeinfektion

Bei einer Infektion mit dem Grippevirus Influenza ist der Körper besonders
anfällig für andere Krankheitserreger. Bakterien wie Streptococcus
pneumoniae, Auslöser der Lungenentzündung, haben dann mit dem Immunsystem
leichtes Spiel und breiten sich besonders stark aus. Dies kann mitunter
sogar zum Tod führen. Allerdings sind die Gründe für die rasante
Vermehrung der Bakterien bei einer Doppelinfektion mit Grippeviren bislang
nicht genau bekannt. Nun haben Wissenschaftler des Helmholtz-Zentrums für
Infektionsforschung (HZI) in Braunschweig und der Otto-von-Guericke-
Universität Magdeburg (OVGU) in einem interdisziplinären Projekt
herausgefunden, dass bei einer Doppelinfektion die Überproduktion eines
bestimmten Botenstoffes die Vermehrung der Bakterien zu begünstigen
scheint. Ihre Ergebnisse veröffentlichten die Forscher jetzt im
Fachjournal Scientific Reports.

Bis zu 20.000 Menschen sterben pro Jahr allein in Deutschland an den
Folgen einer Grippeerkrankung. Dabei führt allerdings in den meisten
Fällen nicht das Grippevirus zu schwerwiegenden Komplikationen, sondern
eine bakterielle Zweitinfektion, die die Patienten nach dem Ausbruch der
Grippe erworben haben. Ein Bakterium, das häufig den grippegeschwächten
Körper befällt, ist Streptococcus pneumoniae, das schwere
Lungenentzündungen auslösen kann. In Kombination mit einer Grippe verläuft
diese Infektion besonders schwer und ist dann sogar lebensbedrohlich.
Durch welche Prozesse eine Grippe die Anfälligkeit für bakterielle
Infektionen und deren Ausprägung beeinflusst, war bislang nicht geklärt.

In einem interdisziplinären Ansatz haben die Teams um Dunja Bruder,
Leiterin der HZI-Arbeitsgruppe „Immunregulation“ und Professorin für
Infektionsimmunologie an der OVGU Magdeburg, und Dr. Esteban A. Hernandez-
Vargas, der die Arbeitsgruppe „Systemmedizin der Infektionskrankheiten“ am
HZI leitet, einen Beitrag zur Entschlüsselung dieses Rätsels geleistet.
Gemeinsam haben die Wissenschaftler einen Projektplan entwickelt, der die
Laborarbeit mit Mäusen, die gleichzeitig mit dem Grippevirus und
Streptococcus pneumoniae infiziert waren, mit computergebundener
Modellierung der Infektionsprozesse verknüpft. „Üblicherweise simulieren
wir biologische Prozesse aus bereits publizierten Daten. Da wir
Systembiologen am HZI eng mit Infektionsforschern vor Ort
zusammenarbeiten, war es möglich, die Infektionsversuche genau so zu
planen, dass sich die gezielt erhobenen Daten ideal für die mathematische
Modellierung der Infektionsverläufe eignen würden“, sagt Hernandez-Vargas.
In Infektionsexperimenten konnten Bruder und ihr Team zeigen, dass bereits
18 Stunden nach der Infektion grippekranker Mäuse mit den Bakterien die
Anzahl der Makrophagen – Immunzellen, die Krankheitserreger beseitigen –
rapide einbricht, während sich die Bakterien rasant vermehren.

Die beobachtete Zunahme der Pneumokokken und die gleichzeitige Abnahme der
Immunzellen beschrieben die Systembiologen mit mathematischen Funktionen
und stellten dabei fest, dass beide Entwicklungen nicht genau zueinander
passten. „Daraus konnten wir ableiten, dass sich die Bakterien nicht nur
deshalb so stark vermehren konnten, weil die Zahl der Makrophagen
zurückging. Es musste also noch mindestens ein weiterer Faktor eine Rolle
spielen“, sagt Dunja Bruder.

Im nächsten Schritt schauten sich die Wissenschaftler die Ausschüttung
verschiedener Botenstoffe an, die bei der Abwehr bakterieller Infektionen
wichtige Funktionen übernehmen. Auch für die Untersuchung dieser Moleküle
wurden zuvor genaue Zeitpunkte für die Probennahme festgelegt, damit die
gewonnenen Daten eine möglichst gute mathematische Simulierung der
Prozesse zulassen. Dabei fiel zunächst auf, dass die vom Körper
produzierte Menge der Botenstoffe bei einer Doppelinfektion deutlich
größer war als bei einer bakteriellen Infektion allein. Wieder hat
Hernandez-Vargas‘ Team die Entwicklung der Bakterienzahl, der Anzahl der
Makrophagen und der verschiedenen Botenstoffe in seine mathematischen
Modelle eingespeist. Die beste Übereinstimmung ergab sich mit den
Messdaten des Botenstoffs Interferon gamma, ein geringer Einfluss ließ
sich außerdem für Interleukin 6 nachweisen – beides Moleküle, die
normalerweise bei einer Infektion wichtig sind für die Steuerung der
Immunabwehr.

„Durch die Infektion mit den Grippeviren ist das Level von Interferon
gamma bereits hoch. Kommt dann eine Zweitinfektion mit Pneumokokken hinzu,
wird noch mehr Interferon gamma produziert. Basierend auf unseren
Ergebnissen gehen wir davon aus, dass infolge dieser Überreaktion des
Immunsystems die Makrophagen die Bakterien nicht mehr effektiv beseitigen
können. Denn bekanntermaßen wird deren „Fressfunktion“ durch zu viel
Interferon gamma beeinträchtigt“, erklärt Bruder. Bestätigt wird diese
Annahme auch durch eine Computersimulation: Entzieht man dem Modell das
gesamte Interferon gamma, bleibt die starke Vermehrung der Bakterien aus.
Die Ergebnisse dieser Simulation wollen die Wissenschaftler um Dunja
Bruder nun auch experimentell im Labor überprüfen. „Wenn die
experimentellen Ergebnisse mit denen aus der Modellierung gewonnenen
übereinstimmen, haben wir mit dem mathematischen Modell tatsächlich ein
Werkzeug, mit dem sich die Rolle bestimmter Botenstoffe in
Infektionsprozessen vorhersagen lässt“, sagt Hernandez-Vargas. „Das hätte
zum einen den Vorteil, dass sich Laborexperimente deutlich besser planen
und sich so auch Tierversuche reduzieren ließen. Zum anderen ließe sich
langfristig eine Therapie für Doppelinfektionen entwickeln, die am
Interferon ansetzt.“

Originalpublikation:
S. Duvigneau1, N. Sharma-Chawla1, A. Boianelli, S. Stegemann-Koniszewski,
V. K. Nguyen, D. Bruder2, and E. A. Hernandez-Vargas2: Hierarchical
effects of pro-inflammatory cytokines on the post-influenza susceptibility
to pneumococcal coinfection. Scientific Reports 6 (2016), doi:
10.1038/srep37045; <www.nature.com/articles/srep37045>
1Gleichberechtigte Erstautoren
2Gleichberechtigte Seniorautoren

Das Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung:
Am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI) untersuchen
Wissenschaftler die Mechanismen von Infektionen und ihrer Abwehr. Was
Bakterien oder Viren zu Krankheitserregern macht: Das zu verstehen soll
den Schlüssel zur Entwicklung neuer Medikamente und Impfstoffe liefern.
<www.helmholtz-hzi.de>