Wie Darmbakterien krank machen

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HZI-Forscher entschlüsseln Infektionsmechanismen von Yersinien und
Immunantworten des Wirts
Yersinien verursachen schwere Darminfektionen. Um ihre
Infektionsmechanismen besser zu verstehen, werden Studien mit dem
Modellorganismus Yersinia pseudotuberculosis durchgeführt. Wissenschaftler
des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI) in Braunschweig haben
jetzt erstmals eine sogenannte Transkriptomstudie des Erregers im
infizierten Lymphknotengewebe von Säugern durchgeführt, also eine Analyse
aller aktiven Gene der Krankheitserreger und des Wirts. Das Ergebnis:
Yersinien nutzen verschiedene Strategien, um ihren Wirt effektiv zu
infizieren. Dazu passen sie zum Beispiel ihren Stoffwechsel schnell an,
konkurrieren um essenzielle Metallionen oder injizieren Gifte, die die
Wirtszellen schädigen. Der infizierte Organismus antwortet mit einer
starken Immunabwehr und versucht, die Erreger mit einem Netz aus
Fibrinfasern an der Ausbreitung zu hindern. Auch auf Einzelzellebene
untersuchten die Wissenschaftler den Infektionsprozess der Darmbakterien
in einem systembiologischen Ansatz. Sie konnten zeigen, dass sich
Yersinien durch Ausbildung einer heterogenen Population einen
Überlebensvorteil im Wirtsgewebe verschaffen. Durch genetische Regelkreise
entstehen spontan voradaptierte Bakterien, die eine neue Situation im Wirt
möglicherweise besser überleben können. Ein genaueres Verständnis der
Wirt-Pathogen-Interaktionen wird es zukünftig erleichtern, potenzielle
Ansatzpunkte für neue Medikamente zu identifizieren. Ihre Ergebnisse
veröffentlichten die Forscher jetzt in den Fachjournalen PLOS Pathogens
und PNAS.

Magen-Darm-Infektionen zählen weltweit zu den häufigsten Erkrankungen.
Ausgelöst werden sie zum Beispiel durch bakterielle Erreger wie Yersinien.
Diese Darmbakterien sind benannt nach dem Schweizer Alexandre Yersin, der
den gefürchteten Pest-Erreger Yersinia pestis entdeckt hat. Fast jeder
Mensch infiziert sich im Laufe seines Lebens mit Yersinien. Sie können
schwere Darminfektionen mit Entzündungen der Lymphknoten im Bereich des
Darmes und akute Bauchschmerzen auslösen. Die stäbchenförmigen
Stuhlbakterien kommen in zahlreichen Säugern vor und werden hauptsächlich
über kontaminierte Lebensmittel von Tieren auf den Menschen übertragen.

Um den Darm zu besiedeln, müssen Yersinia-Bakterien zunächst an die
Oberfläche der Darmschleimhaut binden. Sie passieren diese, um in
tieferliegende Gewebe einzudringen und zu den Organen zu gelangen. „Die
Mechanismen, mit denen unterschiedliche Yersinia-Bakterien die Wirtszellen
infizieren und ihre Ausbreitung im Wirt steuern, sind sehr ähnlich. Wir
untersuchen deshalb im Labor eine weniger gefährliche Verwandte aus der
Familie der Yersinien: den Modellorganismus Yersinia pseudotuberculosis.
Der Erreger besitzt viele Gemeinsamkeiten mit dem Pesterreger Yersinia
pestis“, sagt HZI-Wissenschaftlerin Prof. Petra Dersch, Leiterin der
Abteilung „Molekulare Infektionsbiologie“. Es reicht aber nicht, das
Gewebe des Wirtes zu besiedeln, die Bakterien müssen auch den Kampf gegen
dessen Immunsystem gewinnen. „Bisher wurden solche Studien nur in vitro,
also in Zellkultur unter Laborbedingungen, durchgeführt. Dabei lässt sich
zwar die Wirtsumgebung (höhere Temperatur, mehr Nährstoffe) nachahmen,
aber nicht der Einfluss des Immunsystems“, sagt Dersch.

Um besser zu verstehen, wie eine Yersinien-Infektion abläuft, müssen sich
die Wissenschaftler die Regulationsmechanismen anschauen, die in Gang
gesetzt werden, wenn ein Krankheitserreger einen lebenden Wirt befällt.
Dazu versuchten Dersch und ihr Team nun, mit modernsten Sequenziermethoden
und umfangreichen bioinformatischen Analysen an infizierten Mäusen
aufzuklären, mit welchen Strategien und Mechanismen der Krankheitserreger
Yersinia seinen Wirt infiziert und wie das Immunsystem darauf reagiert.
Dersch: „Unsere Analyse tausender Gene auf Transkriptomebene zeichnet eine
genaue Landkarte eines harten Kampfes während der Infektion durch das
Pathogen und der darauffolgenden Immunabwehr der Maus.“

Für die Studie wurde mit Yersinien infiziertes lymphatisches Gewebe von
Mäusen untersucht, welches eng mit dem Darm assoziiert ist. Typisch für
Yersinien ist eine Infektion, die zuerst die Lymphknoten befällt. „Wir
konnten nachweisen, dass der Wirt auf die frühe Infektion mit Yersinien
mit einer massiven Einwanderung von Abwehrzellen, den sogenannten
Neutrophilen, reagiert“, erklärt Dersch. Außerdem versuche der Wirt, mit
der Produktion bestimmter Gerinnungsfaktoren den eindringenden Keim bei
der Ausbreitung im Gewebe zu behindern und ihn zu immobilisieren. „Durch
die Gerinnungsfaktoren kann der infizierte Wirt ein Netz aus Fibrinfasern
um den Erreger bilden, einen sogenannten „Clot“ oder Gerinnungsklumpen.
Diese Struktur ist gleichzeitig sehr wichtig für das Immunsystem, welches
diesen Zellklumpen als fremd erkennt und beseitigen kann.“

In der Studie konnten die Wissenschaftler außerdem zeigen, dass kleine
regulatorische RNA-Moleküle bei der Infektion eine wichtige Rolle spielen.
Dies ist eine wichtige Strategie der Bakterien, weil sie damit bestimmte
Stoffwechselprozesse anpassen, um neue Nahrungsquellen schnell zu
erschließen – sozusagen eine evolutionäre Anpassung der Bakterien an den
Wirt. Denn sie konkurrieren unter anderem mit dem Wirt um bestimmte
Metallionen wie Eisen, Mangan oder Zink. Sowohl die Bakterien als auch die
Wirtszellen verfügen über spezielle eisenbindende Moleküle, mit denen sie
sich gegenseitig das Eisen entziehen und so für das eigene Überleben
sichern. „Trotz seiner starken Immunantwort kann der Wirt den Kampf gegen
die bakterielle Infektion letztendlich nicht gewinnen“, sagt Petra Dersch.
„Die Bakterien injizieren starke Gifte in die Wirtszellen, sogenannte
Effektoren, die die Zellen töten.“

In einem weiterführenden Experiment untersuchten die HZI-Forscher
gemeinsam mit Kollegen der Technischen Universität Braunschweig vom
Braunschweiger Zentrum für Systembiologie (BRICS), der Universität
Saarbrücken und der TU München die Yersinien-Infektion auch noch direkt
auf der Ebene einzelner Bakterienzellen. Bei diesem systembiologischen
Ansatz zeigte sich ebenfalls, dass die Darmbakterien sehr gut in der Lage
sind, sich an das Umfeld im Lymphgewebe des Wirtes anzupassen. „Durch eine
komplexe genetische Verschaltung werden in einigen Yersinia-Zellen
bestimmte Virulenzgene spontan „angeschaltet“, in anderen aber nicht.
Diese Verschiedenartigkeit kann das Überleben des Erregers im Wirt
sichern, weil einige Bakterien beispielsweise an eine künftig neue
Situation im Darm besser angepasst sind“, erklärt Aaron Nuss,
Wissenschaftler im Team von Petra Dersch. „Bisher haben wir das gesamte
Ausmaß der Verschiedenartigkeit in den Erregerpopulationen – und welche
Vorteile sie für die Bakterien hat – noch nicht genau analysieren können.
Wenn wir dies besser verstehen, könnten wir diese Pathogene auch besser
bekämpfen.“

„Die neuen Untersuchungsmöglichkeiten mit modernster Technologie erlauben
uns wichtige Einblicke in das Zwiegespräch zwischen Pathogen und Wirt
während einer Infektion in Geweben oder auch auf Basis der einzelnen
Zelle“, sagt Petra Dersch. „In Zukunft werden wir auch
Transkriptionsprofile anderer Pathogene erstellen können, um bisher
verborgene Genfunktionen zu entdecken, die wesentlich für das Überleben in
verschiedenen Wirten sind. Dies wird zudem die Identifikation von
potenziellen Ansatzpunkten für Medikamente verbessern.“

Originalpublikationen:
Aaron M. Nuss, Michael Beckstette, Maria Pimenova, Carina Schmühl, Wiebke
Opitz, Fabio Pisano, Ann Kathrin Heroven, and Petra Dersch: Tissue dual
RNA-seq: a fast discovery path for infection-specific functions and
riboregulators shaping host-pathogen transcriptomes. PNAS, 2017, January
17; 114 (3), doi: 10.1073/pnas.1613405114.

Aaron M. Nuss, Franziska Schuster, Louisa Roselius, Johannes Klein, René
Bücker, Katharina Herbst, Ann Kathrin Heroven, Fabio Pisano, Christoph
Wittmann, Richard Münch, Johannes Müller, Dieter Jahn and Petra Dersch: A
precise 1 temperature-responsive bistable switch controlling Yersinia
virulence. PLOS Pathogens, 2016, Dec 22;12(12), doi:
10.1371/journal.ppat.1006091.

Das Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung:
Am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI) untersuchen
Wissenschaftler die Mechanismen von Infektionen und ihrer Abwehr. Was
Bakterien oder Viren zu Krankheitserregern macht: Das zu verstehen soll
den Schlüssel zur Entwicklung neuer Medikamente und Impfstoffe liefern.
<www.helmholtz-hzi.de>