Entzündliche Darmerkrankungen: Seltene Erbkrankheit offenbart neue Zusammenhänge
Aktuelle Studie der Universität Hohenheim und ihrer Kooperationspartner
leistet Beitrag zum Verständnis von Autoimmunerkrankungen / Publikation in
Nature Communications
Ausschlag, Fieber, Gelenkschmerzen, Entzündungen im Darm – das „Familiäre
kälteinduzierte autoinflammatorische Syndrom“ (FCAS) ist zwar äußerst
selten, doch für die Betroffenen sehr belastend. Die Patienten weisen eine
Genmutation auf, wodurch die Funktion eines Proteins namens NLRP12 gestört
ist, das normalerweise Entzündungsprozessen entgegenwirkt. Soviel war
bereits bekannt. Doch nun haben Wissenschaftler der Universität Hohenheim
in Kooperation mit französischen Kollegen der Universität Sorbonne in
Paris, der Universität Orleans, dem Institut Pasteur in Lille sowie der
Universität Tübingen nachgewiesen, dass an dem Vorgang ein weiteres
Protein, das sogenannte NOD2, beteiligt ist – eine Erkenntnis, welche die
Forschung zu entzündlichen Darmerkrankungen ein wesentliches Stück
vorantreibt. Ihre Ergebnisse haben die Forscher jetzt im
Wissenschaftsjournal Nature Communications veröffentlicht:
https://doi.org/10.1038/s41467
NOD2 spielt im Immunsystem eine wichtige Rolle: Das Protein erkennt
einerseits Fremdstoffe wie eingedrungene Bakterien oder Viren und
reguliert andererseits die Darmbakterien. „In unserer Arbeit konnten wir
feststellen, dass NOD2 durch das Protein NLRP12 beeinflusst wird“, erklärt
Prof. Dr. Thomas Kufer, Immunologe an der Universität Hohenheim.
Diese Erkenntnis sei neu: „Im gesunden Organismus wird NOD2 von NLRP12
abgebaut. Das fördert die Toleranz gegenüber Mikroorganismen, so dass die
nützlichen Darmbakterien nicht angegriffen werden. Dies können bestimmte
Krankheitserreger jedoch auch ausnutzen – die Gefahr einer Infektion mit
pathogenen Darmbakterien steigt.“
Wenn bei einer Mutation, wie im Falle der seltenen Erbkrankheit FCAS,
NLRP12 seine Funktion verliert, dann spricht der Organismus stärker auf
NOD2-Antworten an. Die Folge: Der Toleranzmechanismus funktioniert
schlechter. „Es entstehen Immunzellen, die verstärkt Entzündungen
hervorrufen können.“ Ein Effekt, der bei entzündlichen Darmerkrankungen
eine große Rolle spielt.
Baustein zum Verständnis entzündlicher Darmerkrankungen
Um diesen Zusammenhängen auf die Spur zu kommen, hat das Team um Prof. Dr.
Kufer an der Universität Hohenheim in vitro gearbeitet. Das heißt, die
Forscher setzten menschliche Zellkulturen aus der sogenannten HEK-293T-
Zelllinie ein, in denen sie die Funktion der untersuchten Proteine
analysierten.
Haupt-Koordinator der Studie war Dr. Mathias Chamaillard vom INSERM
(Institut national de la santé et de la recherche médicale) und dem
Institut Pasteur in Lille. In seiner Arbeitsgruppe wurden Versuche mit
gentechnisch veränderten Mäusen durchführt. Die Partner an der Sorbonne
und in Orleans haben Patientenkohorten zur Verfügung gestellt und die
Wissenschaftler der Universität Tübingen ihre Expertise in bakteriellen
Infektionen.
„Die Erkenntnisse, die wir aus unserer Studie gewonnen haben, sind von
medizinscher Relevanz. Auch zum Beispiel bei der entzündlichen
Darmerkrankung Morbus Crohn spielen sie eine wichtige Rolle“, betont Prof.
Dr. Kufer. „Wir hoffen, dass es zur Erklärung dieser Erkrankungen
beiträgt, wenn wir die Funktionsweise der beteiligten Proteine besser
verstehen. Nur so können wir neue Behandlungswege für diese Krankheiten
finden.“
HINTERGRUND: Menschliche Zellkulturen mit HEK-Zelllinien
HEK-Zellen sind menschliche embryonale Nierenzellen, das Kürzel HEK steht
für „Human Embryonic Kidney“. Sie werden seit Anfang der 1960er-Jahre
hergestellt. Die Zelllinie HEK-293T, die in dieser Studie von den
Hohenheimer Forschern eingesetzt wurde, entstand 1973 an der Universität
Leiden (Niederlande). Ihr wurde Fremd-Erbgut eingeführt, und so erhielten
die Zellen künstlich Charakteristika einer Krebszelle. In der Zellbiologie
sind sie, etwa zur Entwicklung von Virenimpfstoffen oder
Chemotherapeutika, weit verbreitet, da sie vergleichsweise leicht zu
kultivieren sind.
Aktuelle Publikation
S. Normand, N. Waldschmitt, A. Neerincx, J. Martinez-Torres, C. Chauvin,
A. Couturier-Maillard, O. Boulard, L. Cobret, F. Awad, L. Huot, A.
Ribeiro-Ribeiro, K. Lautz, R. Ruez, M. Delacre, C. Bondu, M. Guilliams, C.
Scott, A. Segal, S. Amselem, D. Hot, S. Karabina, E. Bohn, B. Ryffel, L.
F. Poulin, T. A. Kufer & M. Chamaillard (2018): Proteosomal degradation of
NOD2 by NLRP12 promotes bacterial tolerance and colonization by enteric
pathogens. Nature Communications,
https://doi.org/10.1038/s41467
