Nach einer SARS-CoV-2-Infektion oder einer Coronavirus-Impfung werden bestimmte Abwehrzellen gebildet, die einen langfristigen Immunschutz verleihen. Diese langlebigen Gedächtnis-T-Zellen tragen wesentlich dazu bei, schwere Krankheitsverläufe zu verhindern. Forschende der Universität Zürich haben nun entschlüsselt, wie dieses immunologische Gedächtnis entsteht.
Wie eine Infektion mit SARS-CoV-2 oder eine Immunisierung durch Impfungen zu einer langfristig schützenden Immunität führen kann, ist nach wie vor ungeklärt. Onur Boyman, Direktor der Klinik für Immunologie, und sein Forschungsteam von der Universität Zürich und vom Universitätsspital Zürich, haben nun genauer untersucht, wie sich ein solcher Langzeitschutz ausbildet. Zusammen mit Forschenden der ETH Zürich haben sie jene Signalmoleküle identifiziert, die entscheiden, wann aus einer Immunzelle eine sogenannte Gedächtnis-T-Zelle gebildet wird.
Von kurzlebigen zelltötenden zu langlebigen Gedächtnis-T-Zellen
Die von B-Zellen produzierten, virusspezifischen Antikörper allein reichen für die effektive Abwehr des neuen Coronavirus nicht aus. Ebenso wichtig für die Immunität gegen SARS-CoV-2 ist die zelluläre Immunantwort. Zentral sind hier virusspezifische T-Zellen des Typs «CD8+». Sie erkennen jene Körperzellen, die vom Virus infiziert sind, und töten diese ab. Diese zytotoxischen T-Zellen bekämpfen somit jene Viren, die sich in den Wirtszellen verstecken, und verhindern so, dass Millionen neuer Viren freigesetzt werden. «Diese T-Zellen sind aber nur kurze Zeit aktiv und sterben rasch ab. Wichtig für einen langfristigen Immunschutz sind langlebige Gedächtnis-T-Zellen, die bei einem erneuten Viruskontakt sehr rasch aktiv werden», betont Boyman. Bezeichnet wird dieses Phänomen als immunologisches Gedächtnis.
Bisherige Studien untersuchten die gesamten CD8+-T-Zell-Populationen, die gegen das Virus gebildet werden. Boyman und seinem Team ist es nun gelungen, einzelne virusspezifische T-Zell-Klone von Personen, die sich mit SARS-CoV-2 infiziert haben, von der akuten Infektion bis zu einem Jahr nach der Genesung nachzuzeichnen. Und damit auch jene Signalmoleküle zu identifizieren, die für den Übergang von der akuten Zelltötungs- zur langfristigen Gedächtnisphase verantwortlich sind – eine Art molekulare Signatur.
Botenstoffe des Immunsystems bestimmen Zellentwicklung
Wie die Forschenden zeigen, war die Signatur der langlebigen CD8+ Gedächtnis-T-Zellen bereits während der akuten Infektion vorhanden. Sie liessen sich somit frühzeitig von ihren kurzlebigen Pendants unterscheiden. «Die eindeutige Signatur der Gedächtniszellen enthält Signale für Immunbotenstoffe wie etwa Interferone, die bei der Abwehr von SARS-CoV-2, aber auch generell bei der Kontrolle von Virusinfektionen wichtig sind», erklärt Onur Boyman.
Immunantwort unterscheidet sich von Patient zu Patient
Die Studie trägt dazu bei, zu verstehen, wie das immunologische Gedächtnis gegen SARS-CoV-2 gebildet und aufrechterhalten wird – oder nicht. Denn während manche Infektionen zu einem robusten und langanhaltenden Immungedächtnis führen, ist dies bei anderen nicht der Fall. Die neu identifizierte Signatur ermöglicht zudem herauszufinden, bei welcher Art der Infektion – milder oder schwerer Verlauf bzw. auf die Schleimhäute begrenzter oder systemischer Verlauf – eine langfristige Immunität gebildet wird. Auch die Impfstoffe, die unterschiedliche Inhalts- und Hilfsstoffen enthalten, beeinflussen die Immunantwort. «Auch wenn jeder Mensch etwas anders auf das Virus oder einen Impfstoff reagiert, trägt die zelluläre Immunität bei geimpften und genesenen Personen wesentlich dazu bei, schwere Krankheitsverläufe zu verhindern», so Boyman.
Finanzierung Die Studie wurde finanziell unterstützt vom Schweizerischen Nationalfonds (SNF), vom Klinischen Forschungsschwerpunkt CYTIMM-Z der Universität Zürich (UZH), einem Innovationsgrant des Universitätsspitals Zürich (USZ), dem Pandemiefonds der UZH, vom Botnar Research Centre for Child Health (BRCCH) sowie von der Schweizerischen Akademie der Medizinischen Wissenschaften (SAMW).
Zum Weltkrebstag am 4. Februar 2022 weisen die Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung (BZgA) und der Beauftragte der Bundesregierung für Sucht- und Drogenfragen auf die Risiken von Rauchen und Alkohol hin. In Deutschland erkranken rund 500.000 Menschen jährlich an Krebs, nahezu 240.000 Menschen sterben daran. Im Jahr 2020 waren die vielfach durch Rauchen hervorgerufenen Krebserkrankungen der Atemwege die häufigste Krebsart mit Todesfolge: Mehr als 46.000 Menschen verstarben daran. Demnach ist Rauchen der wichtigste vermeidbare Risikofaktor für die Entstehung von Krebs.
Auch Alkohol kann Krebs auslösen. Mehr als 20.000 Krebserkrankungen jährlich sind in Deutschland auf den Konsum von Alkohol zurückzuführen. Besonders gefährdet, an Krebs zu erkranken, sind Raucherinnen und Raucher, die gleichzeitig riskant Alkohol trinken. Die Kombination von Alkoholkonsum und Rauchen verursacht insbesondere Krebserkrankungen der oberen Atemwege und des oberen Verdauungstraktes, wie Mundhöhlen-, Rachen-, Kehlkopf- und Speiseröhrenkrebs.
Burkhard Blienert, Beauftragter der Bundesregierung für Sucht- und Drogenfragen: „Wenn wir uns anschauen, wie viele Menschen in Deutschland und weltweit an den Folgen von Tabak- und Alkoholkonsum versterben, wird deutlich: Es gibt akuten Handlungsbedarf! Daher haben wir im Koalitionsvertrag auch klar formulierte Ziele: Mehr Prävention gerade für Kinder, Jugendliche und Schwangere sowie restriktivere Maßnahmen bei Werbung und Sponsoring. Das sind wichtige Vorhaben im Sinne des Jugend- und Gesundheitsschutzes, denen wir in dieser Legislatur nachkommen müssen.“
Prof. Dr. Martin Dietrich, Kommissarischer Direktor der Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung (BZgA): „Für das Rauchen und den Konsum von Alkohol gilt: Je mehr konsumiert wird, umso höher ist das Risiko für eine Krebserkrankung. Nichtrauchen und der Verzicht auf Alkohol sind deshalb die beste Wahl, um einer Krebserkrankung vorzubeugen. Damit das gelingen kann, unterstützt die BZgA Bürgerinnen und Bürger mit kostenlosen und nachweislich wirksamen Angeboten und Tipps.“
Für den ersten Schritt in ein rauchfreies Leben bietet die BZgA mit https://www.rauchfrei-info.de eine kostenlose telefonische Beratung zum Rauchstopp und ein Online-Ausstiegsprogramm an.
Die BZgA-Informationsangebote der Kampagne „Alkohol? Kenn dein Limit.“ helfen weiter mit Empfehlungen zum verantwortungsvollen Umgang mit Alkohol: Gesunde Frauen sollten nicht mehr als ein kleines alkoholisches Getränk pro Tag trinken, gesunde Männer nicht mehr als die doppelte Menge. Mindestens zwei Tage pro Woche sollten alkoholfrei sein, damit sich keine Gewöhnung einstellt, die schleichend zur Sucht werden kann.
Angebote der BZgA zur Unterstützung beim Rauchstopp:
Telefonische Beratung unter der kostenfreien Rufnummer 0800-8 31 31 31 (Mo.-Do. von 10 bis 22 Uhr, Fr.-So. von 10 bis 18 Uhr)
Online-Ausstiegsprogramm mit bewährten Informationen, Tipps und täglicher E-Mail sowie persönlicher Begleitung durch Online-Rauchfrei-Lotsinnen und -Lotsen auf https://www.rauchfrei-info.de
START-Paket zum Nichtrauchen mit Broschüre „Ja, ich werde rauchfrei“, einem „Kalender für die ersten 100 Tage“, einem Stressball und anderen hilfreichen Materialien. Kostenlose Bestellung bei der Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung, 50819 Köln, Fax: 0221/8992257, E-Mail: Diese E-Mail-Adresse ist vor Spambots geschützt! Zur Anzeige muss JavaScript eingeschaltet sein.
Die BZgA beteiligt sich mit ihren Rauchstopp-Angeboten an der Bundesinitiative „Rauchfrei leben – Deine Chance". Weitere Informationen unter: https://www.nutzedeinechance.de
Informationen der BZgA zum verantwortungsvollen Umgang mit Alkohol:
Beratungstelefon der BZgA zur Suchtvorbeugung unter 0221-89 20 31 (Mo.-Do. von 10 bis 22 Uhr, Fr.-So. von 10 bis 18 Uhr, Preis entsprechend der Preisliste des Telefonanbieters für Gespräche in das Kölner Ortsnetz)
Kooperationen sind heute für eine effektive und erfolgreiche Spitzenforschung unerlässlich. Das gilt insbesondere in der Gesundheitsforschung mit ihren aktuellen und zukünftigen großen Herausforderungen. Das Forum Gesundheitsforschung hat konkrete Ziele und Indikatoren für gewinnbringende Kooperationen zusammengestellt, die den beteiligten Akteuren helfen sollen, ihre Zusammenarbeit ziel- und erfolgsorientierter zu planen und umzusetzen.
„Gewinnbringende Gestaltung und Steuerung von Kooperationen“ – unter diesem Titel hat das Forum Gesundheitsforschung ein Papier herausgebracht. Es richtet sich an alle Akteure in der Gesundheitsforschung, um Stellenwert, Mehrwert und Ergebnisorientierung von Kooperationen zu stärken. Zusammenarbeit ist auch in der Gesundheitsforschung kein Selbstzweck, sondern sie liefert die Grundlage für eine effiziente und erfolgreiche Forschung sowie den Transfer von Erkenntnissen in die Versorgung und das Gesundheitswesen. Voraussetzung ist eine effektive Planung und Steuerung. Hierfür liefert das Papier konkrete Anhaltspunkte.
Schlüsselindikatoren helfen bei Planung und Umsetzung
Kernpunkt des Papieres ist die Vorstellung von Schlüsselindikatoren (Key Performance Indicators, KPIs) als Hilfsmittel für die Weiterentwicklung bestehender sowie für die erfolgsorientierte Gestaltung neuer Kooperationen. Diese KPIs können von Akteuren konkreter Kooperationen entlang ihrer jeweiligen Hintergründe und Ziele ausgewählt und angepasst werden. So können sie zielorientiert planen, Leistung und Erfolg ihrer Zusammenarbeit abschätzen, und entsprechend steuern. Dies soll im Ergebnis dazu dienen, insbesondere strategisch und langfristig angelegte Kooperationen effektiver und erfolgreicher, und damit auch attraktiver für alle Beteiligten zu gestalten.
Indikatoren bieten auch nützliche Hilfestellungen für Evaluationen
Das Papier ist dem Forum zufolge nicht nur geeignet für die Steuerung und Erfolgsmessung von Kooperationsprojekten. Vielmehr könne es auch für die Formulierung von Leitfragen und Bewertungskriterien für Begutachtungs- oder Evaluationsprozesse genutzt werden. Das Forum Gesundheitsforschung plant, sich auch über die Erarbeitung der Empfehlung hinaus kontinuierlich mit dem Thema Kooperationen zu befassen.
Über das Forum Gesundheitsforschung
Dem vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) initiierten Forum Gesundheitsforschung gehören die fachlichen Spitzenvertreterinnen und -vertreter der deutschen Forschungsorganisationen, der Wirtschaft und des wissenschaftlichen Nachwuchses auf dem Gebiet der Gesundheitsforschung sowie Vertreterinnen und Vertreter der Patientenschaft und der Versorgungsseite an. Das Forum ermöglicht einen systematischen, organisationsübergreifenden und kontinuierlichen Dialog zwischen den verschiedenen Akteuren in der deutschen Gesundheitsforschung und erarbeitet Empfehlungen zu wichtigen Fragen der Gesundheitsforschung.
Über den DLR Projektträger Die Geschäftsstelle des Forums Gesundheitsforschung ist beim DLR Projektträger angesiedelt. Der DLR Projektträger bietet als einer der größten Projektträger Deutschlands seit nahezu 50 Jahren umfassende, wissensbasierte Dienstleistungen rund um das Management von Forschung, Bildung und Innovation. Zu seinen Auftraggebern gehören Bundesministerien, die Europäische Kommission, Bundesländer sowie Wissenschaftsorganisationen und Verbände. Er berät zu Strategien und Programmen, steuert begleitende Dialogprozesse, plant und übernimmt die operative Umsetzung von Förderprogrammen, unterstützt den Wissenstransfer und evaluiert die Wirkung von Programmen und Initiativen der Auftraggeber.
Dr. Sabine Muth vom Institut für Immunologie der Universitätsmedizin Mainz wird mit dem Boehringer-Ingelheim-Preis für theoretische Medizin ausgezeichnet. Peter Pulkowski
Die Boehringer Ingelheim Stiftung zeichnet den Mediziner Dr. Michael Kühn und die Biologin Dr. Sabine Muth mit dem Boehringer-Ingelheim-Preis aus. Kühn erhält den Boehringer-Ingelheim-Preis für klinische Medizin. Er hat herausgefunden, dass sich mit einer Kombination zweier Medikamente eine häufige Blutkrebserkrankung wesentlich effektiver behandeln lässt als bisher. Muth erhält den Boehringer-Ingelheim-Preis für theoretische Medizin. Sie hat einen Signalweg entdeckt, über den Bakterien der Darmflora das Immunsystem aktivieren. Die Erkenntnisse haben hohe klinische Relevanz, weil sie neue Möglichkeiten für Therapien eröffnen. Die Preise sind jeweils mit 15.000 Euro dotiert.
„Ich freue mich sehr für die beiden Preisträger:innen, die sich mit solch wichtigen Forschungsthemen beschäftigen und diese mit großer Professionalität vorantreiben – ein Beleg dafür, dass die Forschung an der Universitätsmedizin Mainz einen wichtigen Beitrag zum besseren Verständnis von Erkrankungen leistet. Weiterhin danke ich der Boehringer Ingelheim Stiftung, dass sie die Nachwuchswissenschaftler:innen der Universitätsmedizin Mainz bereits seit so vielen Jahren würdigt“, sagt der Wissenschaftliche Vorstand und Dekan der Universitätsmedizin Mainz, Univ.-Prof. Dr. Ulrich Förstermann.
„Wir sehen derzeit noch deutlicher, wie wichtig medizinische Forschung für uns alle ist. Daher freuen wir uns, dass wir mit dem Boehringer-Ingelheim- Preis exzellente Talente fördern, motivieren und anspornen können. Dr. Kühn und Dr. Muth haben einmal mehr gezeigt, welch hohes Niveau die Forschung an der Universitätsmedizin Mainz hat. Ich gratuliere beiden herzlich im Namen der Stiftung“, sagt Christoph Boehringer, Vorsitzender des Vorstandes der Boehringer Ingelheim Stiftung.
Der Boehringer-Ingelheim-Preis wird seit 1969 jährlich an Nachwuchsforscher:innen der Universitätsmedizin Mainz verliehen. Den Preisträger:innen sind unter anderem grundlegende Erkenntnisse über das Immun-, das Herz-Kreislauf- und das Nervensystem, über Infektionskrankheiten wie Hepatitis oder über Krebs zu verdanken. Rund dreißig von ihnen leiteten oder leiten inzwischen Kliniken oder Institute an Universitätskliniken.
Zur Arbeit von Dr. Michael Kühn:
Dr. Michael Kühn, Oberarzt und Leiter einer Emmy Noether-Forschungsgruppe an der III. Medizinischen Klinik und Poliklinik der Universitätsmedizin Mainz, erhält den Boehringer-Ingelheim-Preis für klinische Medizin für seine Arbeit: „Synergistic targeting of FLT3 mutations in AML via combined menin-MLL and FLT3 inhibition“, veröffentlicht in der Fachzeitschrift „Blood“.
Kühn hat mit einem Forschungsteam aus Wissenschaftler:innen herausgefunden, dass sich durch die Kombination von zwei neuen Medikamenten eine bestimmte Form der sogenannten akuten myeloischen Leukämie (AML), einer häufigen Blutkrebserkrankung, wesentlich besser eindämmen lässt, als wenn die Medikamente einzeln verabreicht werden.
Für die aktuelle Studie haben Kühn und sein Team im Labor zunächst untersucht, wie eine neue Klasse von molekular zielgerichteten Medikamenten (sogenannte Menin-Hemmstoffe) genau auf die Leukämiezellen wirken. Dadurch stellten die Wissenschaftler:innen fest, dass die Medikamente ein bestimmtes Gen, FLT3 genannt, hemmen. „Das ist bemerkenswert, denn es war bereits bekannt, dass eine Mutation dieses Gens in etwa 30 Prozent der Fälle zur Leukämieentwicklung beiträgt“, sagt Kühn. Schon vor einiger Zeit waren Medikamente entwickelt worden, welche die Aktivität des Enzyms hemmen, das durch das FLT3-Gen produziert wird. Diese sogenannten FLT3-Hemmer drängen die Leukämie anfangs häufig zurück und wirken lebensverlängernd. Sie heilen die Krankheit aber nicht. Und ihre Wirkung lässt mit der Zeit bei vielen Patient:innen nach, da die Krebszellen Resistenzen gegen diese Medikamente entwickeln können. In früheren Arbeiten hatte Kühn bereits herausgefunden, dass sich bei der untersuchten Blutkrebsart in den kranken Zellen zwei bestimmte Proteine, Menin und MLL, miteinander verbinden und so die Krankheit auslösen.
Im nächsten Schritt hat das Team um Kühn deshalb geprüft, was passiert, wenn sie Patient:innen zusammen mit den FLT3-Hemmer Medikamente geben, die die Produktion von Menin und MLL hemmen. „Im Ergebnis zeigt sich eine synergistische Wirkung der Kombinationstherapie, das heißt, dass sich dadurch der Effekt der Medikamente nicht bloß verdoppelt hat, sondern eine vielfach erhöhte Wirksamkeit gegen die Leukämiezellen erzielt wird. Gleichzeitig deuten unsere Daten darauf hin, dass Resistenzen gegen FLT3-Hemmstoffe überwunden werden können“, sagt Kühn. „Deshalb ist es naheliegend, dass wir diesen vielversprechenden therapeutischen Ansatz bald in klinischen Studien überprüfen werden.“ Sollte sich die Medikamentenkombination bewähren, könnte man so AML-Patient:innen mit FLT3-Mutation mit weniger Nebenwirkungen behandeln. Bisher lässt sich AML grundsätzlich nur durch eine aggressive Chemotherapie heilen. Diese hat aber schwere Nebenwirkungen und kommt für die oft älteren Patient:innen daher nicht in Frage.
Originalpublikation: MM Dzama, M Steiner, J Rausch, D Sasca, J Schönfeld, K Kunz, MC Taubert, GM McGeehan, Chun-Wei Chen, A Mupo, P Hähnel, M Theobald, T Kindler, RP Koche, GS Vassiliou, SA Armstrong, MWM Kühn. Synergistic targeting of FLT3 mutations in AML via combined menin-MLL and FLT3 inhibition. Blood 2020 136(21): 2442-2456. DOI: 10.1182/blood.2020005037.
Zur Arbeit von Dr. Sabine Muth:
Dr. Sabine Muth, Postdoktorandin am Institut für Immunologie der Universitätsmedizin Mainz, erhält den Boehringer-Ingelheim-Preis für theoretische Medizin für ihre Arbeit „Microbiota-Induced Type I Interferons Instruct a Poised Basal State of Dendritic Cells”, veröffentlicht in der Fachzeitschrift „Cell“.
Muth ist es mit einem Team von Wissenschaftler:innen gelungen, einen Signalweg aufzudecken, über den Bakterien der Darmflora das Immunsystem beeinflussen. Das Team fand heraus, dass der Körper ständig auf diese Bakterien reagiert, indem er geringe Mengen an Botenstoffen namens Typ-1-Interferonen produziert. Diese Botenstoffe wiederum halten bestimmte Zellen des Immunsystems, sogenannte dendritische Zellen, in einer Art Habachtstellung. So können diese Zellen schnell reagieren und weitere Teile des Immunsystems alarmieren, wenn Viren oder andere Krankheitserreger eindringen.
„Die Menge an Typ-1-Interferonen, die der Körper in Reaktion auf seine eigene Darmflora produziert, ist zwar sehr gering. Die durch sie verursachte Voraktivierung der dendritischen Zellen ist aber notwendig, damit diese überhaupt Immunantworten auslösen können“, sagt Muth. „Jedoch bringt diese Voraktivierung der dendritischen Zellen das Risiko von fehlgeleiteten Immunreaktionen und damit der Entstehung von Autoimmunerkrankungen mit sich, wenn sie nicht konstant durch Sicherheitsmechanismen des Immunsystems, wie regulatorische T-Zellen, unterdrückt wird.“ Das Team zeigte, dass die Darmflora auch Immunzellen in der Milz oder den Lymphknoten im Hals aktiviert. Dies ist bemerkenswert, da diese Zellen keinen direkten Kontakt zu den Bakterien im Darm haben. In Milz oder im Hals produzieren sogenannte plasmazytoide dendritische Zellen als Antwort auf die Bakterien im Darm die geringen Mengen an Typ-I-Interferonen und transportieren so die Signale der Darmflora in den ganzen Organismus. Diese Erkenntnisse über das Zusammenspiel von Immunsystem und Darmflora können helfen, neue Therapien für Krankheiten zu entwickeln, bei denen die Darmflora gestört ist.
Originalpublikation: L Schaupp, S Muth ,L Rogell, M Kofoed-Branzk, F Melchior, S Lienenklaus, SC Ganal-Vonarburg, M Klein, F Guendel, T Hain, K Schütze, U Grundmann, V Schmitt, M Dorsch, J Spanier, PK Larsen, T Schwanz, S Jäckel, C Reinhardt, T Bopp, S Danckwardt, K Mahnke, GA Heinz, MF Mashreghi, P Durek, U Kalinke, O Kretz, TB Huber, S Weiss, C Wilhelm, AJ Macpherson, H Schild, A Diefenbach, HC Probst. Microbiota-Induced Type I Interferons Instruct a Poised Basal State of Dendritic Cells. Cell 2020 181: 1-17. DOI: 10.1016/j.cell.2020.04.022.
Über den Boehringer-Ingelheim-Preis: Der Boehringer-Ingelheim-Preis für exzellente wissenschaftliche Leistungen auf dem Gebiet der klinischen und der theoretischen Medizin wird seit 1969 vergeben. Eine Fachjury der Universitätsmedizin Mainz wählt die Preisträger:innen aus. Seit 1995 dotiert die Boehringer Ingelheim Stiftung den Preis.
