Neues Therapiekonzept im präklinischen Modell bewiesen
Biologen der Universitäten Stuttgart und Groningen konnten bestätigen und
mit einem neuen Modell beweisen, dass neurodegenerative Erkrankungen durch
rezeptorselektive Medikamente erfolgreich behandelt werden können.
Der körpereigene Botenstoff “Tumornekrose Faktor” (TNF) spielt eine
Schlüsselrolle bei der Immunantwort auf entzündliche Erkrankungen.
Antikörper, welche die TNF-Wirkung blockieren, werden denn auch bei
etlichen chronischen Autoimmun-Erkrankungen wie etwa Rheuma sehr
erfolgreich eingesetzt. Bei Erkrankungen des Zentralnervensystems wie
Multipler Sklerose dagegen versagt diese Therapie, obwohl auch hier TNF
eine wichtige Rolle spielt. Schon länger wird vermutet, dass diese
gegensätzliche Wirkung auf eine unterschiedliche Funktion der beiden Zell-
Rezeptortypen (TNFR1, TNFR2) zurückzuführen ist. Biologen der
Universitäten Stuttgart und Groningen konnten dies nun bestätigen und mit
einem neuen Modell beweisen, dass neurodegenerative Erkrankungen durch
rezeptorselektive Medikamente erfolgreich behandelt werden können.
Schon in vorausgehenden Kooperationsprojekten konnten die Arbeitsgruppen
um Prof. Klaus Pfizenmaier und Prof. Roland Kontermann am Institut für
Zellbiologie und Immunologie der Universität Stuttgart sowie der
Universität Groningen anhand von Zell- und Tiermodellen zeigen, dass TNF
bei der Anbindung an die Rezeptortypen TNFR1 und TNFR2 unterschiedliche
Zellreaktion auslösen kann. So zieht die Anbindung an TNFR1 allgemeine
Entzündungsreaktionen und das Absterben von Zellen nach sich. Der Rezeptor
TNFR2 dagegen wirkt im zentralen Nervensystem (ZNS) neuroprotektiv und
schützt zum Beispiel Nervenzellen bei einem akuten toxischen Reiz vor dem
Absterben.
In einer jüngst in der renommierten amerikanischen Fachzeitschrift PNAS
veröffentlichten Arbeit*) gelang es den Autoren nun, ihre Hypothese der
differenziellen Funktion der beiden TNFR im ZNS nicht nur zu bestätigen,
sondern mit einem neuen Modell akuter neurodegenerativer Erkrankungen
erstmals den Beweis für eine erfolgreiche Therapie durch rezeptorselektive
Intervention zu erbringen. Gleichzeitig entwickelte das IZI Kandidaten-
Moleküle, auf deren Basis im Anschluss Medikamente entwickelt werden
können.
Neurologische Ausfälle im Gehirn können verhindert werden
Was die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler besonders überraschte:
Das Absterben bestimmter Nervenzellen im Gehirn aufgrund eines
neurotoxischen Reizes kann sowohl über eine Blockade des TNFR1, als auch
über eine gezielte Aktivierung des TNFR2 stark reduziert werden, so dass
neurologische Ausfälle dieser Hirnregion praktisch vollständig verhindert
werden. Und mehr noch: Es zeigte sich, dass auch der über die
TNFR1-Hemmung erzielte therapeutische Effekt von der TNFR2-Aktivität
abhängig ist. Die vernetzten Signalvorgänge, die dabei in der Zelle
ablaufen, stellten die Wissenschaftler in einem Modell vor.
Die eingesetzten Therapeutika-Prototypen sind gentechnisch hergestellte
Proteine, Antikörper und speziell modifizierte Abkömmlinge des TNF-
Moleküls, die jeweils selektiv an die beiden TNF Rezeptoren andocken,
wobei diese Funktion strikt Spezies-spezifisch ist. Ziel des Vorhabens ist
es, ein Medikament für den Menschen zu entwickeln.
*) Originalpublikation: Yun Dong,Roman Fischer, Petrus J. W. Naudé, Olaf
Maier, Csaba Nyakas, Maëlle Duffey, Eddy A. Van der Zee, Doortje
Dekens,Wanda Douwenga, Andreas Herrmann, Eric Guenzi, Roland E.
Kontermann, Klaus Pfizenmaier, and Ulrich L. M. Eisel: Essential
protective role of tumor necrosis factor receptor 2 in neurodegeneration
PNAS 2016 113 (43) 12304-12309; published ahead of print October 10, 2016,
doi:10.1073/pnas.1605195113