Das Leitlinienprogramm Onkologie hat die S3-Leitlinie zum
Gebärmutterkörperkrebs überarbeitet. Unter anderem gibt es neue
Erkenntnisse zu Risikofaktoren und zur Strahlen- sowie medikamentösen
Therapie, die in die aktualisierten Leitlinienempfehlungen eingeflossen
sind. Ziel der Leitlinie ist es, evidenzbasierte Behandlungsmöglichkeiten
aufzuzeigen und die Diagnostik, Therapie und Nachsorge von Patientinnen
mit Endometriumkarzinomen zu verbessern. Auch die Behandlung seltener
histologischer Subtypen und erblicher Varianten wird thematisiert.

Die S3-Leitlinie entstand unter Federführung der Deutschen
Krebsgesellschaft (DKG), vertreten durch die Arbeitsgemeinschaft
Gynäkologische Onkologie (AGO) und durch die Deutsche Gesellschaft für
Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG) sowie unter Mitwirkung von 37
Fachgesellschaften und Organisationen.

Das Endometriumkarzinom ist die häufigste Krebserkrankung der weiblichen
Genitalorgane. In Deutschland zählt es mit etwa 11.000 diagnostizierten
Neuerkrankungen im Jahr zu der fünfthäufigsten Krebserkrankung bei Frauen.
Am häufigsten erkranken sie nach den Wechseljahren, das mittlere Alter bei
Diagnosestellung liegt bei 67 Jahren. Im Jahr 2020 verstarben etwa 2.700
Menschen in Deutschland an einem Endometriumkarzinom.

Risikofaktoren für die Erkrankung an Gebärmutterkörperkrebs
Risikofaktoren für das Auftreten eines Endometriumkarzinoms sind unter
anderem ein spätes Menopausenalter, Diabetes mellitus, ein erhöhter Body-
Mass-Index, eine ovarielle Stimulationstherapie im Rahmen einer
Kinderwunschbehandlung sowie der Einsatz von Tamoxifen bei
Brustkrebspatientinnen. Auch bestimmte erbliche Veranlagungen – etwa im
Rahmen eines Lynch- oder Cowden-Syndroms – erhöhen das Risiko, an
Gebärmutterkörperkrebs zu erkranken. Etwa fünf Prozent aller
Endometriumkarzinome sind darauf zurückzuführen. Der Einfluss von Hormonen
auf das Krebsrisiko ist Gegenstand zahlreicher Studien. Orale
Kontrazeptiva – die Pille – und Intrauterinpessare (Levonorgestrelspirale)
reduzieren das Erkrankungsrisiko. Unstrittig ist, dass eine alleinige
Hormonersatztherapie mit Östrogenen ohne Gestagenschutz ein Risiko-
erhöhender Faktor ist. „Die Studienergebnisse zur kombinierten
Hormonersatztherapie sind uneinheitlich. Relevante Kriterien sind hier die
verwendeten Gestagene und die Anwendungsdauer. Wir als
Leitlinienautorinnen und -autoren vertreten auf Grundlage der publizierten
Studien die Meinung, dass eine sequenziell-kombinierte
Hormonersatztherapie mit einer Anwendungsdauer unter 5 Jahren und unter
Verwendung eines synthetischen Gestagens hinsichtlich des
Endometriumkarzinom-Risikos als sicher anzusehen ist“, sagt Prof. Dr.
Clemens Tempfer, Marien Hospital Herne. Er ist zusammen mit Prof. Dr. Sara
Brucker, Universitätsklinikum Tübingen und Prof. Dr. Eric Steiner,
Gynäkologisches Krebszentrum Rüsselsheim, Koordinator der Leitlinie.

Therapieoptionen
Die Standardbehandlung der Erkrankung ist die vollständige operative
Entfernung der Gebärmutter. Darüber hinaus werden in einem Großteil der
Fälle zudem der Gebärmutterhals, die Eileiter und Eierstöcke entfernt. Oft
werden zudem eine Strahlen- oder Chemotherapie eingesetzt – bei einem
Rezidiv kann eine Immuntherapie angewandt werden. „Die Strahlentherapie
kann in fortgeschritteneren Stadien oder nach einer Operation zum Einsatz
kommen. In der Leitlinie haben wir nun präzisieren können, in welchen
Fällen eine vaginale Brachytherapie – also eine Bestrahlung von der
Scheide aus – und in welchen eine Perkutanbestrahlung – angebracht ist“,
sagt Brucker. „Neue Daten lassen auch darauf schließen, dass in bestimmten
Fällen die Brachytherapie nicht nur das Rückfallrisiko der Patientinnen
minimiert, sondern auch einen positiven Effekt auf das Gesamtüberleben
haben kann – entsprechend haben wir hier die Leitlinienempfehlungen
angepasst.“ Patientinnen mit einem hohen Rezidivrisiko werden oftmals mit
einer Chemotherapie behandelt. Studien zeigen, dass die
Kombinationstherapie aus den Wirkstoffen Carboplatin/Paclitaxel bei einem
Karzinosarkom zu einem besseren progressionsfreien Überleben führen kann.
Für Patientinnen mit einem Rezidiv oder fortgeschrittener Erkrankung
können zudem Immuntherapien infrage kommen, wenn sie zuvor eine
Chemotherapie erhalten haben und einen bestimmten molekularen Subtyp
aufweisen. Bei einer Kombinationstherapie ist laut den
Leitlinienempfehlungen jedoch auf ein ausführliches Toxizitätsmanagement
zu achten, da es zu schwereren Nebenwirkungen kommen kann. Auch hier
wurden die Leitlinienempfehlungen an neue evidenzbasierte Erkenntnisse
angepasst.

Die aktualisierte S3-Leitlinie ist auf dieser Webseite abrufbar:
https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/endometriumkarzinom
Zudem sind die Inhalte in der kostenfreien Leitlinien-App integriert.
Android-Smartphone- und iPhone-Nutzer können die Leitlinien-App hier
herunterladen: https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/app/

Das Leitlinienprogramm Onkologie
Leitlinien sind systematisch entwickelte Entscheidungshilfen für
Leistungserbringer und Patient*innen zur angemessenen Vorgehensweise bei
speziellen Gesundheitsproblemen. Sie stellen ein wesentliches Instrument
zur Förderung von Qualität und Transparenz medizinischer Versorgung dar.
Die Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen
Fachgesellschaften (AWMF), die Deutsche Krebsgesellschaft e. V. und die
Deutsche Krebshilfe haben sich mit dem im Februar 2008 gestarteten
Leitlinienprogramm Onkologie das Ziel gesetzt, gemeinsam die Entwicklung
und Fortschreibung sowie den Einsatz wissenschaftlich begründeter und
praktikabler Leitlinien in der Onkologie zu fördern und zu unterstützen.
Mittlerweile umfasst das Leitlinienprogramm 34 S3-Leitlinien, die zu einem
großen Teil auch als laienverständliche Patientenleitlinien vorliegen.
Mehr unter: https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/home

Deutsche Krebsgesellschaft e. V.
Die Deutsche Krebsgesellschaft e. V. (DKG) – eine Nachfolgeorganisation
des 1900 gegründeten „Comité für Krebssammelforschung“ – ist die größte
wissenschaftlich-onkologische Fachgesellschaft im deutschsprachigen Raum.
Die über 8.300 Einzelmitglieder in 25 Arbeitsgemeinschaften, die 16
Landeskrebsgesellschaften und 36 Fördermitglieder sind in der Erforschung
und Behandlung von Krebserkrankungen tätig. Die DKG engagiert sich für
eine Krebsversorgung auf Basis von evidenzbasierter Medizin,
Interdisziplinarität und konsequenten Qualitätsstandards, ist
Mitinitiatorin des Nationalen Krebsplans und Partnerin der „Nationalen
Dekade gegen Krebs“. Mehr: https://www.krebsgesellschaft.de/

Deutsche Gesellschaft für Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe
(DGGG)
Die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e. V. (DGGG)
ist eine der großen wissenschaftlichen Fachgesellschaften in Deutschland.
Sie hat sich der Stärkung der Fachgebiete der Frauenheilkunde und
Geburtshilfe verschrieben und fördert das gesamte Fach und seine
Subdisziplinen, um die Einheit des Faches Frauenheilkunde und Geburtshilfe
weiterzuentwickeln. Als medizinische Fachgesellschaft engagiert sich die
DGGG fortwährend für die Gesundheit von Frauen und vertritt die
gesundheitlichen Bedürfnisse der Frau auch in diversen politischen
Gremien. Mehr: https://www.dggg.de/

Forschende entwickeln ein zellfreies System, in dem erstmals genetische
Informationen und Stoffwechsel zusammenarbeiten

Stoffwechselprozesse außerhalb lebender Zellen funktionieren nur so lange,
wie sie von außen mit Bausteinen versorgt werden. Max-Planck-Forscher um
Tobias Erb haben nun erstmals ein synthetisches In-vitro-System
entwickelt, das nach dem Vorbild der Natur Genetik und Stoffwechsel
miteinander koppelt und sich selbst antreiben kann. Es funktioniert
außerhalb von Zellen und nutzt CO2 als Rohstoff, wie das Team in der
aktuellen Ausgabe des Wissenschaftsmagazins Science berichtet.

Die Fähigkeit alles Lebendigen, sich selbst zu bilden, zu organisieren und
zu erhalten, beruht auf einem Kreislauf, in dem Gene und Stoffwechsel
ständig parallel miteinander wechselwirken. Während Gene für die
Komponenten des Stoffwechsels kodieren, liefert der Stoffwechsel Energie
und Bausteine für Erhalt und Verarbeitung der genetischen Informationen.

In der Synthetischen Biologie erforschen Forschende die Prinzipien des
Lebens, indem sie seine Systeme von Grund auf - bottom up - aus den dafür
minimal notwenigen Teilen neu zusammenbauen. Mit diesem Ansatz gelang es
in den letzten Jahren, sowohl komplexe Stoffwechselnetzwerke als auch
zellfreie molekulargenetische Systeme außerhalb der Zellumgebung - in
vitro - zu entwickeln, zum Beispiel in so genannten Mikrofluidik-Kammern.
Diese Ansätze haben gemeinsam, dass alle Biokatalysatoren, die die Arbeit
verrichten, von außen zugegeben werden, und der ganze Prozess nur so lange
abläuft, wie er mit einem kontinuierlichen Strom von neuen Bausteine,
Information und Energie versorgt wird.

Durch Kopplung von Stoffwechsel- und genetischer Ebene möchten Forschende
selbsterhaltende Systeme entwickeln, die ihre Bausteine selbst erzeugen
und Prozesse wechselseitig antreiben – genau so, wie es in lebenden Zellen
passiert. Diesem Ziel sind Forschende um Prof. Dr. Tobias Erb vom Max-
Planck-Institut in Marburg nun einen wesentlichen Schritt nähergekommen:
sie haben das erste zellfreie System entwickelt, in dem sich ein
genetisches und ein Stoffwechsel-Netzwerk gegenseitig am Laufen halten.
Dabei werden auch Enzyme des Stoffwechsels vom System selbst erzeugt. Das
komplexe in vitro-System funktioniert sowohl im Reagenzglas als auch in
künstlichen Zellhüllen. Es beruht auf dem CETCH-Zyklus, ein synthetisches
Stoffwechselnetzwerk, das CO2 als Rohstoff nutzt, um organische Moleküle
herzustellen.

Der Trick: gegenseitige Abhängigkeit

„Wir haben den CETCH-Zyklus mit einem bereits bestehenden genetischen
System namens PURE gekoppelt. PURE ist eine synthetische Transkriptions-
und Translationsmaschine, die mit einem Mix aus Ribosomen, DNA, RNA und
Proteinen auch außerhalb lebender Zellen funktioniert. Wir haben beide
Netzwerke so angepasst, dass sie zusammen wie ein Motor funktionieren.
Einmal angeworfen, läuft er immer weiter, weil sich die Netzwerke
gegenseitig fördern“, erklärt Dr. Simone Giaveri, Erstautor der
Publikation.

Damit das funktioniert, haben die Forschenden die Komponenten voneinander
abhängig gemacht. Sie programmierten PURE so, dass es zwei der CETCH-
Enzyme produziert. Dieser PURE-Variante fehlt jedoch die essentielle
Aminosäure Glycin, die für den Aufbau von Proteinen benötigt wird. CETCH
wiederum wurde so verändert, dass Glycin direkt aus CO2 entsteht. Indem
PURE das Glycin von CETCH erhält, schließt sich der Kreis.

Um nachzuweisen, dass ihr Ansatz funktioniert, gaben die Forschenden
zunächst Glycin zu PURE, das den Bauplan für ein fluoreszierendes Protein
enthielt. Sein Leuchten zeigte die erhoffte Aktivität des genetischen
Netzwerks an. Im nächsten Schritt wurde der CETCH-Zyklus eingebracht. Nach
Einbringen des künstlichen Stoffwechselwegs produzierte das gekoppelte
System das Glycin selbst – und konnte umgekehrt die zwei essentiellen
Komponenten des CETCH-Zyklus sowie das fluoreszierende Protein
produzieren.

Nur zwei der insgesamt über 50 Proteine des gekoppelten Systems werden
selbst erzeugt. Doch mehr ist auch gar nicht nötig, um den künstlichen
Kreislauf anzutreiben. „Ohne die genetische Komponente und die
wechselseitige Rückkopplung liefe der Zyklus weniger als eine Stunde.
Dadurch, dass es hier eine interne Regeneration gibt, werden es immerhin
12 Stunden, bis das System aus verschiedenen Gründen zum Erliegen kommt,
zum Beispiel, weil Bestandteile ausfallen oder sich zu sehr anreichern “,
erklärt Simone Giaveri. "Man muss es einmal mit einer minimalen Menge
Glycin in Gang setzen, dann treibt es sich selbst immer wieder an.“

Ein Betriebssystem für zukünftige nachhaltige Systeme

Noch werden die meisten Elemente des künstlichen Stoffwechsels von außen
zugeführt. Von einem System, das alle seine Bestandteile selbst
regenerieren kann, sei man noch weit entfernt, sagt Tobias Erb. Dazu
müssten komplette Stoffwechselnetzwerke kodiert, Selbstreparaturen
programmiert werden, um die Lebensdauer der in vitro-Systeme zu
verlängern, und biochemische Recyclingkreisläufe integriert werden.
"Bisher ist es uns nur gelungen, einen Baustein herzustellen, und wir sind
noch weit davon entfernt, alle Bausteine aus CO2 herstellen zu können.
Aber wir haben ein grundlegendes Betriebssystem entwickelt, das von
zukünftigen Entwicklungen in diesem schnelllebigen Forschungsgebiet
profitieren wird. Wenn man noch weiter in die Zukunft denkt, kann man sich
vorstellen, dass wir in Zukunft ein solches System mit Licht oder sogar
mit nachhaltigem Strom betreiben können.

Alleine die Orchestrierung der über 50 Proteine, Energieträger, Baupläne
und Bausteine ist das Ergebnis zahlloser Experimente, in denen Simone
Giaveri die Kombinationen parallel prüfte und optimierte. Jedes Element in
Simone Giaveris hochkomplexen System ist genau für seinen Zweck bestimmt.
„Man kann unser System als Betriebseinheit, sozusagen als Basis-Motor für
synthetische Stoffwechsel nutzen“, sagt Tobias Erb. „Und da es auf CO2
beruht, wäre das Ganze vollständig nachhaltig, denn dieser Rohstoff steht
praktisch unbegrenzt zur Verfügung.“

Das Krankenhaus ist nicht nur ein Ort der medizinischen Versorgung, es ist
auch ein Lernort. Insbesondere die chirurgische Weiterbildung findet zum
größten Teil in Kliniken und dort wiederum meist im stationären Bereich
statt. Die Klinikreform, die aller Voraussicht nach mit einer Reduktion
von Standorten und einer zunehmenden Ambulantisierung einhergehen wird,
betrifft daher auch die ärztliche Weiterbildung. Die chirurgischen
Disziplinen sind in besonderer Weise betroffen. Die Deutsche Gesellschaft
für Chirurgie e.V. (DGCH) mahnt dazu, die damit verbundenen Risiken nicht
zu ignorieren und hat deshalb einen runden Tisch der Betroffenen
organisiert.

Dem weitgehenden Umbau der Versorgung im ambulanten und stationären
Bereich müssten Weiterbildungskonzepte folgen. Ein aktuelles
Positionspapier1, das durch ein Gremium aus Vertreterinnen und Vertretern
der Jungen Foren der chirurgischen Fachgesellschaften entstanden ist, hebt
aber auch die Chancen eines Strukturwandels hervor: Er biete die
Gelegenheit, endlich die bekannten Probleme der chirurgischen
Weiterbildung anzugehen.

Ob die 72 Monate der chirurgischen Weiterbildung den Ärztinnen und Ärzten,
die sie durchlaufen, als gute Zeit in Erinnerung bleiben, ist zum Teil
Glückssache – die Ausgestaltung der Weiterbildungsordnung obliegt den
Landesärztekammern und ist somit nicht bundesweit einheitlich geregelt.
Das Fehlen verbindlicher Konzepte, strukturierter Curricula und
standardisierter Lernzielkontrollen wird bereits seit Längerem bemängelt.
„Wie die chirurgische Weiterbildung in der Praxis aussieht, hängt
wesentlich vom jeweiligen Arbeitsplatz und dem oder der dortigen
Weiterbildungsermächtigten ab“, konstatiert Dr. med. Frederik Schlottmann
von der Klinik für Plastische, Ästhetische, Hand- und
Wiederherstellungschirurgie der Medizinischen Hochschule Hannover,
Erstautor des Positionspapiers.

Für die Ärztinnen und Ärzte in Weiterbildung (ÄiW) komme erschwerend
hinzu, dass meist nicht die gesamte Weiterbildung an einer Klinik oder in
einer Praxis abgeleistet werden könne. Die allfälligen Wechsel der
Weiterbildungsstätte müssen dann von den ÄiW selbst organisiert werden,
wobei ihnen arbeitsrechtliche Hürden und mangelnde Kooperationen im Wege
stehen. „Besonders schwierig sind dabei Wechsel vom stationären in den
ambulanten Sektor, weil diese fast immer mit einem Wechsel des
Arbeitgebers verbunden sind“, so Schlottmann. Ohnehin sei die
Weiterbildungszeit aufgrund befristeter Arbeitsverträge, die nur selten
die gesamte Zeit abdeckten, mit erheblichen privaten und finanziellen
Risiken verbunden. Auch der Wechsel von einem Bundesland in ein anderes
werde durch bürokratische Hürden erschwert und berge die Gefahr, dass
bereits abgeleistete Inhalte nicht anerkannt würden.

Es stehe zu befürchten, so die Autorinnen und Autoren des
Positionspapiers, dass sich diese und andere Probleme im Zuge der
geplanten Zentralisierung und Ambulantisierung weiter verschärften. Eine
Verlagerung von Operationen in den ambulanten Bereich etwa, wo der-zeit
nur knapp ein Drittel der Chirurginnen und Chirurgen arbeitet, könne das
Erreichen der für die Weiterbildung notwendigen Richtzahlen weiter
erschweren. Diese sind für viele chirurgische Eingriffe verpflichtend
vorgegeben.

„Im Rahmen der Klinikreform muss die Aus- und Weiterbildung immer
mitgedacht werden“, betont auch Professor Dr. med. Udo Obertacke vom
Universitätsklinikum Mannheim und stellvertretender Leiter der AG Lehre
der DGCH. Es biete sich jetzt die Chance, die ärztliche Weiterbildung von
Grund auf neu zu denken und eine Verbundweiterbildung verpflichtend zu
etablieren. „Der Verbund bietet den ÄiW den großen Vorteil eines sektoren-
und klinikübergreifenden Weiterbildungsvertrags und somit
arbeitsrechtliche und finanzielle Sicherheit“, so Obertacke, der sich
bereits seit vielen Jahren für die Verbesserung der Lehre und für die
Lehrforschung einsetzt. Basis müsse ein bundesweit einheitliches
Curriculum mit einem transparenten zeitlichen Ablauf sein. Rotationen und
Kursangebote sollten durch den Arbeitgeber organisiert und die Kosten
übernommen werden. Neue bürokratische und organisatorische Hürden gelte es
dagegen zu vermeiden – aktuell müssten sowohl Weiterbildungsermächtigte
als auch ÄiW einen großen Teil ihrer Arbeitszeit für nichtärztliche
Tätigkeiten aufwenden.

Auch inhaltlich muss die Weiterbildungsordnung aktualisiert werden – ein
Prozess, in den sowohl die Autorinnen und Autoren des Positionspapiers als
auch DGCH-Experte Obertacke die chirurgischen Fachgesellschaften
eingebunden sehen möchten. „Das Curriculum muss auch moderne Technologien
wie die Robotik abbilden“, betont Obertacke. Auch sei es sinn-voll,
Möglichkeiten zur Online-Lehre sowie zum digital unterstützten Lernen mit
Virtual Reality oder Simulationsszenarien zu prüfen.

Die Forderungen aus dem Positionspapier, das kürzlich in „Die Chirurgie“
veröffentlicht worden ist, stammen zu einem großen Teil aus den Jungen
Foren von DGCH sowie weiteren neun Fachgesellschaften der chirurgischen
Fächer. Hier wurde auch über eine Verbesserung der Arbeitsbedingungen
diskutiert, die etwa durch Teilzeitmodelle, Ausbau der Kinderbetreuung und
Homeoffice erreicht werden könnte und für ÄiW mit Familie von großer
Bedeutung ist. „Besonders vor dem Hintergrund, dass die chirurgischen
Fächer unter Nachwuchs-sorgen leiden, sind diese Forderungen sehr ernst zu
nehmen“, sagt Professor Dr. med. Thomas Schmitz-Rixen, Generalsekretär der
DGCH.

Studien hätten ergeben, dass das Interesse an einer chirurgischen Laufbahn
im Verlauf des Studiums kontinuierlich abnehme. Bereits jetzt beklagt die
große Mehrheit der chirurgischen Kliniken einen Mangel qualifizierter
Bewerber und Bewerberinnen. In den kommen-den Jahren steht zudem die große
Pensionierungswelle der Babyboomer bevor, die auch die Chirurgie betrifft.
„Eine zeitgemäße, transparente und gut strukturierte Weiterbildung kann
wesentlich dazu beitragen, die Attraktivität der chirurgischen Fächer
wieder zu steigern“, so Schmitz-Rixen. „Davon hängt letztlich auch die
Qualität der künftigen Versorgung der Patientinnen und Patienten ab.“

Quelle:
1 Schlottmann, Frederik et al.: Herausforderungen und Chancen für die
chirurgische Weiterbildung. Ein fachgesellschaftsübergreifendes
Positionspapier vor dem Hintergrund der Krankenhausstrukturreform.
Chirurgie 2024 · 95:539–545
https://doi.org/10.1007/s00104-024-02113-x